Empfehlungen für den Einsatz antiretroviraler Arzneimittel bei schwangeren Frauen mit HIV-Infektion und Maßnahmen zur Verringerung der perinatalen HIV-Übertragung in den Vereinigten Staaten

Nukleosid- und nukleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer

Lamivudin (Epivir, 3TC)

Tierversuche

Karzinogenität
Lamivudin (3TC) zeigte in einem In-vitro-Test eine schwache mutagene Aktivität, aber es wurden keine Hinweise auf eine In-vivo-Genotoxizität bei Ratten gefunden, und zwar beim 35- bis 45-fachen der Exposition, die bei Menschen beobachtet wurde, die die Standarddosis erhielten. Langfristige Tierstudien ergaben keine Hinweise auf Karzinogenität bei Expositionen, die dem 10-fachen (bei Mäusen) und dem 58-fachen (bei Ratten) der Exposition von Menschen, die die Standarddosis erhielten, entsprachen.1

Reproduktion/Fertilität
Bei Ratten, die 3TC in Dosen von bis zu 4.000 mg/kg pro Tag erhielten, was zu Plasmaspiegeln führte, die 47- bis 70-mal höher waren als bei Menschen, die die Standarddosis erhielten, wurden keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit und keine Auswirkungen auf das Überleben, das Wachstum oder die Entwicklung der Nachkommen bis zum Zeitpunkt der Entwöhnung gefunden.1

Teratogenität/Unerwünschte Schwangerschaftsfolgen
Es gibt keine Hinweise auf eine durch 3TC induzierte Teratogenität bei Ratten und Kaninchen bei Plasmakonzentrationen von 3TC, die 35-mal so hoch sind wie im menschlichen Plasma. Eine frühe Embryo-Letalität wurde bei Kaninchen bei Expositionen beobachtet, die der therapeutischen Exposition beim Menschen ähnlich waren, aber keine frühe Embryo-Letalität wurde bei Ratten mit 3TC-Expositionen beobachtet, die 35-mal so hoch waren wie die Exposition beim Menschen, der die Standarddosis erhielt.1

Plazentare und Muttermilchpassage
In Studien an trächtigen Ratten wurde 3TC über die Plazenta auf den Fötus übertragen.1

Schwangerschaftsstudien am Menschen

Pharmakokinetik
In einer Analyse von Proben, die von 228 schwangeren Frauen in der Zeit vor der Geburt (114), während der Geburt (123) und nach der Geburt (47) entnommen wurden, wobei alle Teilnehmerinnen die Standarddosis von 3TC einmal oder zweimal täglich erhielten,2 Frauen hatten während der Schwangerschaft eine um 22 % höhere scheinbare Clearance-Rate als in der Zeit nach der Geburt, aber die daraus resultierende niedrigere 3TC-Exposition bei Schwangeren war nicht subtherapeutisch und lag relativ nahe an der Exposition, die zuvor für nicht schwangere Erwachsene berichtet wurde.2 Daher ist für 3TC während der Schwangerschaft keine Dosisanpassung erforderlich.

Plazentare und Muttermilchpassage
3TC passiert beim Menschen leicht die Plazenta und erreicht im Nabelschnurblut Konzentrationen, die mit den mütterlichen Plasmakonzentrationen vergleichbar sind.3 In einer Studie mit 123 Mutter-Kind-Paaren betrug der plazentare Transfer, ausgedrückt als Verhältnis der fetalen zur mütterlichen Fläche unter der Kurve (AUC), 0,86. Die Anreicherung von 3TC im Fruchtwasser, ausgedrückt als Verhältnis der AUC zwischen Fruchtwasser und Fötus, betrug 2,9.2 Die Urinausscheidung von 3TC durch den Fötus kann zu einer Anreicherung von 3TC im Fruchtwasser führen.4

3TC wird in die menschliche Muttermilch ausgeschieden. In einer kenianischen Studie mit 67 stillenden Müttern, die eine Kombinationsbehandlung mit Zidovudin, 3TC und Nevirapin erhielten, betrug die mediane 3TC-Konzentration in der Muttermilch 1.214 ng/ml und das mediane Verhältnis zwischen der 3TC-Konzentration in der Muttermilch und der Konzentration im Plasma 2,56.5 Bei Säuglingen, die 3TC nur über die Muttermilch erhielten, lag die mediane 3TC-Konzentration im Plasma bei 23 ng/ml (Hemmkonzentration 50% von 3TC gegen Wildtyp-HIV = 0,6-21 ng/ml). In einer separaten Studie mit stillenden Frauen in Malawi, die 3TC in Kombination mit Tenofovir-Disoproxilfumarat und Efavirenz erhielten, waren die 3TC-Konzentrationen in der Muttermilch 1 Monat (3,29-fach höher) und 12 Monate (2,35-fach höher) nach der Entbindung höher als die im mütterlichen Plasma. Die Plasmaspiegel von Säuglingen im Alter von 6 und 12 Monaten wiesen dagegen nur mediane 3TC-Konzentrationen von 2,5 ng/ml (mit einem Interquartilsbereich von 2,5-7,6) bzw. 0 ng/ml (mit einem IQR von 0-2,5) auf.6 Die geringere 3TC-Exposition bei diesen älteren Säuglingen ist auf die mit dem Alter zunehmende renale Clearance zurückzuführen.

Teratogenität/Unerwünschte Schwangerschaftsfolgen
Basierend auf prospektiven Berichten an das Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) ist die FDA zu dem Schluss gekommen, dass kein Unterschied zwischen dem Gesamtrisiko von Geburtsfehlern für Lamivudin im Vergleich zur Hintergrundrate von Geburtsfehlern in den Vereinigten Staaten besteht.1

In einer großen französischen Kohorte war die 3TC-Exposition während des ersten Trimesters mit einem erhöhten Risiko für Geburtsfehler insgesamt verbunden (bereinigte Odds Ratio = 1,37; 95 % Konfidenzintervall , 1,06-1,73), jedoch nicht für einen Fehler in einem bestimmten Organsystem oder für einen spezifischen Geburtsfehler.7 Das antiretrovirale Schwangerschaftsregister hat jedoch eine ausreichende Anzahl von Ersttrimester-Expositionen gegenüber 3TC überwacht, um einen mindestens 1,5-fachen Anstieg des Risikos von Geburtsfehlern insgesamt und einen mindestens zweifachen Anstieg des Risikos von kardiovaskulären und genitourinären Defekten (die häufigeren Klassen von Geburtsfehlern in der Allgemeinbevölkerung) festzustellen. Bei 3TC wurde keine derartige Erhöhung des Risikos von Geburtsfehlern beobachtet. Unter den Fällen von 3TC-Exposition im ersten Trimester, die dem APR gemeldet wurden, betrug die Prävalenz von Geburtsfehlern 3,1 % (167 von 5.353 Lebendgeburten; 95 % CI, 2,7 % bis 3,6 %), verglichen mit einer Gesamtprävalenz von 2,7 % in der US-Bevölkerung, basierend auf der Überwachung durch die Centers for Disease Control and Prevention.8

Eine Analyse der Daten des antiretroviralen Schwangerschaftsregisters zeigte ein geringeres Risiko für Spontanaborte, induzierte Aborte und Frühgeburten bei der Verwendung von Lamivudin-haltigen Therapien als bei der Verwendung von antiretroviralen Therapien, die kein Lamivudin enthalten.9

Sonstige Informationen zur Sicherheit
In einer großen US-amerikanischen Kohortenstudie mit Kindern ohne HIV, die von Frauen mit HIV geboren wurden, war die 3TC-Exposition während der Schwangerschaft in keinem der untersuchten Bereiche Wachstum, Gehör, Sprache, Neurologie, neurologische Entwicklung, Stoffwechsel, hämatologische/klinische Chemie und Blutlaktat mit einem erhöhten Risiko für nachteilige Auswirkungen auf das Kind verbunden.10

Auszug aus Tabelle 10

Hinweis: Bei Verwendung von FDC-Tabletten sind die anderen Abschnitte in Anhang B und Tabelle 10 zu beachten, um Informationen über die Dosierung und Sicherheit der einzelnen Arzneimittelkomponenten der FDC-Tablette während der Schwangerschaft zu erhalten.

1. Lamivudin (Epivir) . Food and Drug Administration. 2019. Verfügbar unter: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/020564s038,020596s037lbl.pdf.
2. Benaboud S, Treluyer JM, Urien S, et al. Pregnancy-related effects on lamivudine pharmacokinetics in a population study with 228 women. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(2):776-782. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22106227.
3. Moodley J, Moodley D, Pillay K, et al. Pharmacokinetics and antiretroviral activity of lamivudine alone or when coadministered with zidovudine in human immunodeficiency virus type 1-infected pregnant women and their offspring. J Infect Dis. 1998;178(5):1327-1333. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9780252.
4. Mandelbrot L, Peytavin G, Firtion G, Farinotti R. Maternal-fetal transfer and amniotic fluid accumulation of lamivudine in human immunodeficiency virus-infected pregnant women. Am J Obstet Gynecol. 2001;184(2):153-158. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11174495.
5. Mirochnick M, Thomas T, Capparelli E, et al. Antiretroviral concentrations in breast-feeding infants of mothers receiving highly active antiretroviral therapy. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(3):1170-1176. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19114673.
6. Palombi L, Pirillo MF, Marchei E, et al. Concentrations of tenofovir, lamivudine and efavirenz in mothers and children enrolled under the option B-plus approach in Malawi. J Antimicrob Chemother. 2016;71(4):1027-1030. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26679247.
7. Sibiude J, Mandelbrot L, Blanche S, et al. Association between prenatal exposure to antiretroviral therapy and birth defects: an analysis of the French perinatal cohort study (ANRS CO1/CO11). PLoS Med. 2014;11(4):e1001635. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24781315.
8. Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral Pregnancy Registry international interim report for 1 January 1989-31 January 2019. Wilmington, NC: Registry Coordinating Center. 2019. Available at: http://www.apregistry.com/
9. Vannappagari V, Koram N, Albano J, Tilson H, Gee C. Abacavir and lamivudine exposures during pregnancy and non-defect adverse pregnancy outcomes: data from the antiretroviral pregnancy registry. J Acquir Immune Defic Syndr. 2015;68(3):359-364. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25469525.
10. Williams PL, Hazra R, Van Dyke RB, et al. Antiretroviral exposure during pregnancy and adverse outcomes in HIV-exposed uninfected infants and children using a trigger-based design. AIDS. 2016;30(1):133-144. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26731758.