Enzymersatztherapie: Wirksamkeit und Grenzen

Die Enzymersatztherapie (ERT), die auf der regelmäßigen intravenösen Verabreichung spezifischer, mit rekombinanter DNA-Technologie hergestellter Enzyme beruht, ist derzeit die am besten geeignete verfügbare Therapie für verschiedene lysosomale Speicherkrankheiten.

Die rekombinanten Enzyme werden in kontinuierlichen menschlichen (Fibroblasten) oder tierischen Zelllinien (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO)) und pflanzlichen Zellen hergestellt und sind eine gereinigte Form der lysosomalen Enzyme. Die resultierenden Glykoproteine weisen Mannose-6-Phosphat (M6P)-Reste an den Oligosaccharidketten auf. Dies ermöglicht eine spezifische Bindung des Enzyms an M6P-Rezeptoren auf der Zelloberfläche, wodurch die Enzyme in die Zelle eindringen und in die Lysosomen gelangen können, wo sie die angesammelten Substrate anschließend abbauen (Abb. 1). 1).

Die erste wirksame Behandlung mit ERT wurde bei Patienten mit Gaucher-Krankheit durchgeführt, und in den letzten 15 Jahren wurde ERT auch für andere lysosomale Speicherkrankheiten, einschließlich einiger Arten von Mukopolysaccharidosen (MPS), verfügbar.

MPS I (Hurler-, Hurler-Scheie-, Scheie-Syndrom) war der erste MPS-Typ, der mit ERT behandelt wurde (seit 2003 verfügbar); anschließend wurde die Behandlung für MPS VI (Maroteaux-Lamy-Syndrom; 2005), MPS II (Hunter-Syndrom; 2006) und MPS IVA (Morquio-A-Syndrom; 2014) verfügbar (Tabelle 1). Kürzlich wurde das rekombinante Enzym β-Glucuronidase für Patienten mit MPS VII (Sly-Syndrom) getestet, und bisher ist die Behandlung für die kommerzielle Verwendung in den Vereinigten Staaten verfügbar, wo sie von der US Food and Drug Administration am 15. November 2017 zugelassen wurde (https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm585308.htm Zugriff am 27. Juni 2018) und von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) geprüft wird (EMA/CHMP/181307/2018 Committee for medicinal products for human use (CHMP) Draft agenda for the meeting on 23-26 April 2018).

Ergebnisse aus klinischen Studien und aus der Praxis bestätigen die Wirksamkeit und Sicherheit der ERT bei der Behandlung dieser fortschreitenden Multisystemerkrankungen. Der größte Teil der infundierten rekombinanten Enzyme für MPS wird den viszeralen Organen wie Leber, Niere und Milz zugeführt. Die infundierten Enzyme haben eine kurze Halbwertszeit im Blutkreislauf, da sie sich schnell an M6P-Rezeptoren binden und in die viszeralen Organe aufgenommen werden. Es ist bekannt, dass nur ein kleiner Teil des rekombinanten Enzyms den Knochenknorpel und das Auge erreichen kann, was erklärt, warum die Verbesserungen in diesen Organen/Systemen selbst nach Langzeitbehandlung begrenzt sind. Da rekombinante Enzyme die Blut-Hirn-Schranke (BHS) nicht überwinden können, bringt die ERT auch keine Vorteile für das Zentralnervensystem (ZNS) mit sich.

Das ERT-Schema für MPS erfordert wöchentliche intravenöse Infusionen des rekombinanten Enzyms. Die ERT ist eine lebenslange Therapie, und jede Infusion dauert je nach Enzym und Dosis 3 bis 4 Stunden (Tabelle 1). Es besteht das Potenzial für schwere Infusionsreaktionen; lebensbedrohliche Anaphylaxie ist bei Patienten, die eine ERT erhalten, selten aufgetreten. Wegen dieses Risikos werden die meisten Infusionen in einem Krankenhaus verabreicht, aber es wird berichtet, dass Heiminfusionen für einige Patienten durchführbar und sicher sind, so dass die Heimbehandlung jetzt für ausgewählte Patienten mit MPS I und MPS II verfügbar ist. Die Durchführbarkeit einer Heimtherapie für jeden MPS-Patienten sollte auf einer Nutzen-Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt, den Patienten und die Pflegeperson des Patienten beruhen.

Eine umfassende Suche nach Zeitschriftenartikeln zur Sicherheit und Wirksamkeit der ERT bei MPS I, MPS II, MPS IV und MPS VI von 2003 bis Juli 2017 wurde in PubMed durchgeführt. Die Schlagworte waren Mukopolysaccharidose I, Mukopolysaccharidose II, Mukopolysaccharidose IV und Mukopolysaccharidose VI, MPS I, MPS II, MPS IV, MPS VI, Enzymersatztherapie, ERT, Laronidase und Aldurazyme, Idursulfase und Elaprase, Elosulfase und Vimizim, Galsulfase und Naglazyme. Sie wurden allein und in Kombination verwendet. Alle Ergebnisse der klinischen Studien werden berichtet und kommentiert, wobei nur die relevantesten und/oder interessantesten (unserer Meinung nach) klinischen Studien in dieser Übersicht berücksichtigt wurden.

Ziele der ERT

Die verschiedenen Arten von MPS haben Unterschiede und Ähnlichkeiten in ihren klinischen Bildern (siehe Galimberti et al. und Rigoldi et al. in dieser Beilage), aber wir können im Allgemeinen sagen, dass die idealen Ziele der ERT für alle gleich sind: Verringerung der Glykosaminoglykan (GAG)-Ansammlung und Organomegalie, Verbesserung des Wachstums (durch Verbesserung der Knochenstruktur) und Verringerung von Knochendeformationen, Verbesserung des Bewegungsumfangs (ROM) der Gelenke und Verbesserung der Atemfunktion, der Herzfunktion, des Hörvermögens, der Sehschärfe und der Lebensqualität (QoL). Der größte Nachteil der ERT-Moleküle ist ihre Unfähigkeit, die BHS zu überwinden und die ZNS-Pathologie zu heilen.

Was sind die wichtigsten Wirkungen und Grenzen der ERT bei MPS?

GAG und Organomegalie

Der Nachweis, dass die ERT biochemisch wirksam ist, wird durch den beeindruckend schnellen Rückgang der GAG-Konzentration im Urin (uGAG) in den ersten 3-6 Monaten der Verabreichung erbracht, gefolgt von einem langsamen kontinuierlichen Rückgang in den folgenden Jahren. Aus klinischer Sicht wird nach einigen Monaten der Therapie eine rasche Verringerung des Leber- und Milzvolumens beobachtet, die anschließend beibehalten wird; dieser Effekt war in gewisser Weise von Anfang an erwartet worden, da Studien zur Gewebeverteilung bei Tieren eine sehr hohe Aufnahme des rekombinanten Enzyms in Leber und Milz gezeigt hatten. Die Verringerung der Lebergröße kann für das Ergebnis der Patienten von Bedeutung sein, da sie durch die Erleichterung der Zwerchfellauslenkungen direkt zur Verbesserung der Atemfunktion beitragen kann.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die ERT sehr wirksam ist, wenn es darum geht, die GAG im Urin auf annähernd normale Werte zu senken und die Leber- und Milzgröße zu verbessern. Diese Wirkung hält über einen längeren Zeitraum an.

Gelenke

Eine der Hauptbeschwerden von Patienten mit MPS I, II und VI ist die Gelenksteifigkeit, die die einfache Ausführung normaler Aktivitäten des täglichen Lebens (Kämmen, Baden, Anziehen, Aufsetzen einer Mütze auf den Kopf) behindert. MPS IVA-Patienten haben stattdessen eine Gelenklaxität und andere Störungen wie Pectus carenatum, Handgelenksubluxation, frühes Auftreten von Genu valgum und häufige Arthrose im Erwachsenenalter. Die passive Gelenkbeweglichkeit (ROM) verbesserte sich bei MPS I, II und VI während der klinischen Studien, und die Verbesserung wurde langfristig beibehalten, obwohl nie eine normale Extension/Abduktion der Gelenke erreicht wurde. Eine Verbesserung wurde vor allem für die Schulter berichtet, während die Veränderungen für die anderen Gelenke nicht signifikant waren. Die Verbesserungen des Bewegungsumfangs waren partiell, ermöglichten aber laut Sifuentes et al. und Lampe et al. die Durchführung vieler Aktivitäten des täglichen Lebens. Obwohl die meisten Autoren darin übereinstimmen, dass die ERT eine, wenn auch begrenzte, Wirkung auf die Gelenksteifigkeit hat, berichten andere Arbeiten von keiner Wirkung der ERT auf Gelenkeinschränkungen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Wirkung der ERT auf die Gelenkbewegung wahrscheinlich von Person zu Person unterschiedlich ist, selbst nach vielen Jahren ERT nur teilweise eintritt, auf die Schulter beschränkt ist und die anderen Gelenke nicht signifikant beeinflusst. Darüber hinaus können die unterschiedlichen Reaktionen auf die Therapie durch den unterschiedlichen Zustand der Gelenke zu Beginn der ERT erklärt werden.

Herz

Die Beteiligung des Herzens ist typisch für MPS. Die Ablagerung von GAG im Herzmuskel und in den Herzklappen ist der erste Schritt eines komplexen Weges, der mit der Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen und Matrixmetalloproteinasen beginnt und in der Folge die Makrophagen aktiviert, die schließlich das Gewebe schädigen. Während die Klappenerkrankung, wenn sie zu Beginn der ERT auftritt, nicht reversibel ist und sich progressiv verschlimmert, spricht die Myokardhypertrophie (oder Pseudohypertrophie) auf die ERT an, und die Auswurffraktion verbessert sich (siehe auch Boffi et al. in dieser Beilage).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die ERT die Geometrie und Kontraktion des Herzmuskels verbessert, aber keine eindeutige Wirkung auf die Klappenstruktur hat.

Hals-Nasen-Ohren-Bereich, Luftröhre und Lungenfunktion

Hals-Nasen-Ohren-Störungen (HNO) sind bei MPS sehr häufig und umfassen rezidivierende Mittelohrentzündungen und Rhinosinusitis, Tonsillen- und Polypenhypertrophie, schlafbezogene Atmungsstörungen (Mundatmung, Schnarchen, obstruktives Schlafapnoe-Syndrom) sowie Schallleitungs- und Innenohrschwerhörigkeit. Es gibt nur wenige Daten über die Auswirkungen der ERT auf HNO-Symptome; es ist bekannt, dass die ERT die Zahl der Infektionen der oberen Atemwege verringert und die Schlafapnoe langfristig verbessert, vor allem bei Patienten mit niedrigen Titern hemmender Antikörper. Tomanin et al. zeigten jedoch keine Wirkung der ERT auf die Schlafapnoe bei MPS II. Außerdem scheint die ERT nicht sehr wirksam bei der Verringerung der Tonsillen- und Adenoidhypertrophie oder des Hördefizits zu sein.

Spirometrische Tests zur Bewertung des forcierten Ausatmungsvolumens in 1 s (FEV1) und der forcierten Vitalkapazität (FVC) (üblicherweise ausgedrückt als prozentualer Anteil der vorhergesagten FVC oder FVC%) wurden in klinischen Studien für alle vier MPS verwendet und zeigten Verbesserungen von 3-5% im ersten Jahr der Behandlung bei MPS I und MPS IVA. Bei MPS II und MPS VI verbesserte sich die FVC% in Doppelblindstudien nicht signifikant. In den Langzeit-Follow-up-Studien reichen die Ergebnisse für FEV1 und FVC% von einer Stabilisierung bis zu einer Veränderung von 11 ± 17 % gegenüber dem Ausgangswert. Es scheint jedoch, dass die meisten Patienten nach einer Verbesserung bei etwa 1-2 Jahren ERT wahrscheinlich ein Plateau erreichen und sich dann stabilisieren oder langsam abnehmen. Der Grund dafür könnte sein, dass die ERT nur auf eine der Komponenten wirkt, die für die Atemwegsinsuffizienz verantwortlich sind, die bei MPS multifaktoriell ist: GAG-Ablagerungen in den Weichteilen verursachen eine obstruktive Erkrankung der oberen Atemwege; tracheobronchiale Verengungen aufgrund von Stenosen und Malazien sind für die obstruktive Erkrankung der unteren Atemwege verantwortlich; und Brustkorbdeformitäten und eine schlechte Beweglichkeit der Rippen führen zu restriktiven Atemwegsanzeichen und -symptomen. Es wird erwartet, dass die ERT bei den Weichteilen und der Obstruktion der oberen Atemwege wirksamer ist als bei den beiden anderen Faktoren. Deformationen des Brustkorbs können nicht rückgängig gemacht werden, und die Struktur des Knorpelskeletts der Luftröhre und der Bronchien wird durch die derzeit verfügbaren ERTs wahrscheinlich nur geringfügig verändert werden. Zwei neuere Arbeiten befassen sich eingehend mit dem Problem der Verengung von Luftröhre und Bronchien bei MPS-Patienten. Bei vielen dieser Patienten ist ein schwerer Trachealkollaps während der Ausatmung zu beobachten, und je länger sie überleben, desto häufiger treten Komplikationen wie Bronchial- und Trachealstenose und Malazie auf. Diese Deformationen sind häufig die Grundlage für die schweren obstruktiven respiratorischen Symptome erwachsener MPS-Patienten, hauptsächlich MPS I, II und VI, und eine zufriedenstellende Behandlung muss noch gefunden werden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die ERT die funktionelle Kapazität der Lunge teilweise verbessert, wobei die Unterschiede zwischen den einzelnen Personen groß sind; wahrscheinlich ist die Verbesserung auf die ersten Jahre der Behandlung beschränkt und erreicht ein Plateau. Die ERT hat keinen Einfluss auf die anatomische Struktur der Luftröhre und der Bronchien, die eng sind und dazu neigen, während der Ausatmung zu kollabieren.

Ausdauer

Energie und Ausdauer wurden bei MPS-Patienten am häufigsten mit dem 6-Minuten-Gehtest (6MWT) gemessen. Andere Ausdauertests sind der 12-Minuten-Gehtest, der in den klinischen Studien für MPS VI verwendet wurde, und das 3-minütige Treppensteigen, das in den Studien für MPS VI und IV verwendet wurde. Der 6MWT ist ein submaximaler Belastungstoleranztest, der die Bewertung der Reaktionen und funktionellen Reserven des Lungen-, Herz-Kreislauf- und Muskel-Skelett-Systems umfasst. Eine Verbesserung des 6MWT wurde nach kurzfristiger Behandlung in klinischen Studien und in Langzeitstudien für alle vier MPS beobachtet, obwohl sie langfristig ein Plateau zu erreichen scheint.

Doch sowohl die Spirometrie als auch der 6MWT können nur bei Patienten durchgeführt werden, die nicht zu jung oder kognitiv beeinträchtigt sind; es gibt daher Kategorien von Patienten, bei denen diese Parameter nicht angewendet werden können.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Ausdauertests sehr gut geeignet sind, um die Verbesserungen zu testen, die der ERT in klinischen Studien zuzuschreiben sind, da ihre Ergebnisse schon früh, einige Monate nach Beginn der Behandlung, sichtbar werden. Ihre Verbesserung hält über die folgenden Jahre an. Allerdings sind nur Patienten, die keine kognitiven Beeinträchtigungen haben und nicht zu jung sind, in der Lage, sich diesen Tests zu unterziehen.

Knochen und Wachstum

Die biologische Verteilung von ERT in Knochen, Gelenk- und Wachstumsknorpel ist bescheiden, wahrscheinlich hauptsächlich aufgrund ihrer schlechten Gefäßversorgung. In klinischen Studien wurde keine Wirkung auf Skelettdeformitäten gezeigt; es besteht allgemein Einigkeit darüber, dass die Knochenerkrankung durch ERT nicht rückgängig gemacht oder auch nur stabilisiert werden kann.

Was das Wachstum betrifft, so gibt es Berichte, die eine Verbesserung des Wachstums nach ERT bei MPS I, MPS II und MPS VI zeigen, aber diese Wirkung ist in der Regel begrenzt, es sei denn, der Patient wird bereits in den ersten Wochen oder Monaten seines Lebens behandelt. Dies wurde in familiären Fallberichten über betroffene Geschwister gezeigt, bei denen die früher behandelten Geschwister weniger Skelettdeformationen und ein besseres Wachstum als das erste Geschwister hatten.

Diese Familienfälle zeigen, dass die ERT einen Einfluss auf Wachstum und Knochenentwicklung haben kann, wenn sie sehr früh begonnen wird. Eine Verbesserung des Wachstums während der ERT wurde auch bei Morquio-A-Patienten unter 5 Jahren nachgewiesen, die an der offenen ERT-Studie MOR-007 teilnahmen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Wirkung der ERT auf Knochen und Knorpel begrenzt ist, was wahrscheinlich teilweise auf die geringe Durchdringung zurückzuführen ist. Ein sehr früher ERT-Beginn scheint jedoch die Knochengesundheit und das Wachstum zu verbessern, wie Studien an Geschwistern zeigen .

Augen

Augen sind häufig am klinischen Bild von MPS beteiligt. Hornhauttrübungen treten häufiger bei MPS I, VI und IVA auf, während Schwellungen des Sehnervenkopfes, Optikusatrophie, Papillenödeme und Pigmentdegenerationen der Netzhaut bei allen Erkrankungen auftreten. Es liegen nur wenige Daten über die Wirksamkeit der ERT vor. Es wurde über eine Stabilisierung und Verbesserung der Photophobie und in einigen Fällen über eine Verbesserung der Sehschärfe und eine Rückbildung des Papillenödems berichtet. Wenn es Verbesserungen gibt, sind sie offenbar nur teilweise und möglicherweise von Person zu Person unterschiedlich.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass bei einigen Patienten nach der ERT eine Verbesserung der Photophobie, der Sehschärfe und anderer Augenprobleme auftrat, was jedoch bei den meisten Patienten nicht beobachtet wird.

Gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL)

Der Nachweis biochemischer und klinischer Verbesserungen nach der ERT mit allen oben beschriebenen Bewertungen klärt nicht, ob diese Effekte für die Patienten und ihre Familien wirklich eine Verbesserung der Lebensqualität bedeuten. Ist es relevant für Patienten, die eine leichte Verbesserung der Lungenfunktionstests oder der beim 6MWT gelaufenen Meter aufweisen? Für die Patienten ist es wahrscheinlich relevanter und aussagekräftiger, wenn sie die Aktivitäten des täglichen Lebens (ADL) selbstständiger ausführen können, weniger Schmerzen haben und zufriedenstellende Beziehungen zu Schulkameraden oder im Arbeitsumfeld pflegen. Um diesen Bereich zu erforschen, haben viele Studien die Bewertung von ADL, HRQoL und Schmerzen in die bewerteten Parameter zum Nachweis der Wirksamkeit der ERT aufgenommen. Eine kürzlich veröffentlichte Übersichtsarbeit enthält einen kritischen Kommentar zu allen veröffentlichten Studien und den verschiedenen verwendeten Tests. Der am häufigsten verwendete Test war der MPS-HAQ (CHAQ), eine Anpassung des für rheumatoide Arthritis verwendeten Health Assessment Questionnaire (HAQ)/Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ). Es wurde berichtet, dass sich ADL und HRQoL nach einer langfristigen ERT bei MPS-I-Patienten, die an klinischen Studien teilgenommen haben, verbessern. Der MPS-HAQ-Behinderungsindex verbesserte sich nach einer langfristigen ERT bei kognitiv normalen MPS-II-Patienten. Der MPS-HAQ/CHAQ und die Schmerzkontrolle verbesserten sich auch bei Patienten mit MPS IVA und MPS VI. Die überwiegende Mehrheit der Patienten in diesen Studien wies jedoch keine kognitive Verzögerung auf. Bei Patienten mit ZNS-Beteiligung (d. h. den schwersten Formen von MPS I und II) konnte keine Verbesserung dieser Parameter nachgewiesen werden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die ERT bei Patienten ohne kognitive Verzögerung ADL, HRQoL und Schmerzen wirksam verbessert. Für die schwereren Patienten mit MPS I und II liegen nicht genügend Daten vor.

ZNS

Es ist allgemein anerkannt, dass alle intravenösen ERTs, die für MPS und andere lysosomale Speicherkrankheiten entwickelt wurden, das ZNS nicht in ausreichenden Mengen erreichen, um eine Verschlechterung der ZNS- und neurokognitiven Funktionen zu verhindern. Dies gilt insbesondere für MPS I und MPS II, die MPS-Typen mit ZNS-Beteiligung bei der Mehrzahl der Patienten. Die Rolle der ERT bei den schweren Phänotypen von MPS I und MPS II ist Gegenstand von Diskussionen. Bei MPS I geht es vor allem um die Frage: „Wann sollte man einem MPS I Hurler-Patienten keine HSCT anbieten und dabei die Risiken der HSCT mit den prognostizierten Ergebnissen abwägen?“

Auf der Grundlage der in den letzten Jahren schrittweise verringerten Schäden und Sterblichkeit der HSCT wird diese derzeit auch nach dem Alter von 2,5 Jahren und bei MPS I Hurler-Scheie-Patienten durchgeführt, die einen langsameren Rückgang der kognitiven Funktionen aufweisen. Bei MPS II wird die HSCT derzeit nicht empfohlen, obwohl eine neuere Arbeit bei einer beträchtlichen Anzahl von Patienten bessere Ergebnisse im Vergleich zur ERT zeigt. Die meisten schweren MPS-II-Patienten erhalten daher von der Diagnose an eine ERT. Über die Behandlung wird in der Regel gemeinsam mit der Familie entschieden, wobei die Vorteile für die somatischen Organe und die Nachteile in Bezug auf mögliche Infusionsreaktionen und die Verschlimmerung von Verhaltensstörungen aufgrund der wöchentlichen Venenpunktion mit anschließender 4-stündiger Infusionsbehandlung berücksichtigt werden. Nach unserer persönlichen Erfahrung lehnten nur 2 von 19 Familien den Beginn einer ERT bei ihren Kindern mit einer schweren Form von MPS II ab. Dies deckt sich mit den Ergebnissen einer in MPS-Familien durchgeführten Umfrage, bei der 77 % der Befragten den Beginn einer ERT bei einem Patienten mit schwerem Phänotyp befürworteten, obwohl sie wussten, dass die Behandlung die mit der Krankheit verbundene geistige Verschlechterung nicht ändern kann. Gegenwärtig sind die Experten der Meinung, dass „das Zurückhalten einer Therapie, die das Potenzial hat, einige der somatischen Manifestationen der Krankheit zu verbessern, wegen eines möglichen kognitiven Rückgangs“, oder sogar „wenn der kognitive Rückgang manifest ist“, „nicht zu rechtfertigen ist“. Das Ansprechen auf die ERT würde nach Beginn der Behandlung regelmäßig bewertet, und im Falle eines offensichtlichen Mangels an klinischem Nutzen wird die Entscheidung, die Behandlung abzubrechen, mit der Familie besprochen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die für MPS und andere lysosomale Speicherkrankheiten entwickelten ERTs das ZNS nicht in ausreichenden Mengen erreichen, um eine Verschlechterung des ZNS und der neurokognitiven Funktionen zu verhindern.

Sicherheit und Immunogenität

Sicherheit

Auf der Grundlage klinischer Studien gilt die ERT für MPS als gut verträglich und hat ein akzeptables Sicherheitsprofil. Unerwünschte Reaktionen bei der Infusion (IAR) wie Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Rhinitis und Anaphylaxie wurden bei etwa 50 % der mit Laronidase behandelten MPS-I-Patienten, bei etwa 30 % der mit Idursulphase behandelten MPS-II-Patienten, bei etwa 90 % der mit Elosulphase behandelten MPS-IVA-Patienten und bei etwa 50 % der mit Galsulphase behandelten MPS-VI-Patienten beobachtet. Die meisten IARs sind in der Regel mild und/oder werden erfolgreich durch Unterbrechung oder Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit und/oder durch die Verabreichung von Antihistaminika, fiebersenkenden Mitteln und/oder Kortikosteroiden behandelt. Die meisten Patienten, bei denen eine IAR auftritt, erhalten nachfolgende Infusionen und vertragen diese. Selten wurde über schwerwiegende unerwünschte Reaktionen berichtet, wie z. B. eine Anaphylaxie, die bei einem 16-jährigen Patienten mit MPS I Hurler-Scheie nach 44 Laronidase-Infusionen einen Notfalltracheotomie erforderte, weil die Atemwege blockiert waren. Die während der ERT auftretenden Reaktionen können entweder durch IgE-vermittelte oder nicht-immunologische Mechanismen verursacht werden. Bei rezidivierenden IARs, bei denen die Prämedikation nicht ausreicht, um Überempfindlichkeitsreaktionen zu verhindern, ist eine Desensibilisierung angezeigt. Über eine wirksame Desensibilisierung wurde bei Patienten mit MPS I, MPS II und MPS VI berichtet.

Immunogenität

Die meisten ERTs, die zur Behandlung lysosomaler Speicherkrankheiten eingesetzt werden, erzeugen eine Anti-Drug-Antikörper-Reaktion (ADA), die möglicherweise die Wirksamkeit beeinträchtigt oder zu Überempfindlichkeitsreaktionen führen kann. Die Enzyme werden von Antigen-präsentierenden Zellen aufgenommen, die sie verarbeiten und den für das erzeugte Peptid spezifischen T-Helferzellen präsentieren. Die Signale der T-Helferzellen aktivieren antigenspezifische B-Zellen zur Vermehrung und Differenzierung in Gedächtnis-B-Zellen und in Antikörper sezernierende Plasmazellen. ADAs können die erwünschten biologischen Wirkungen des therapeutischen Enzyms durch verschiedene Mechanismen beeinträchtigen, z. B. durch eine veränderte Ausrichtung des Enzyms, einen erhöhten Enzymumsatz und/oder eine Hemmung der katalytischen Stelle. Sie können an Segmente des therapeutischen Enzyms binden, die nicht mit bestimmten funktionellen Aktivitäten verbunden sind (nicht-neutralisierende Antikörper), oder sie können an die Aufnahme- oder katalytischen Domänen binden (neutralisierende Antikörper). Die Menge und Art des verbliebenen endogenen Enzyms beeinflusst die Neigung des Patienten, ADAs zu bilden. Mehr als 90 % der MPS-I-Patienten entwickelten in den ersten Monaten der Behandlung Antikörper gegen Laronidase, etwa 50 % der MPS-II-Patienten bildeten Antikörper gegen Idursulphase, und fast alle mit Elosulphase und Galsulphase behandelten Patienten bildeten ADAs. Ein klarer Zusammenhang zwischen dem ADA-Titer und dem klinischen Ergebnis wurde bei der Pompe-Krankheit im Kindesalter nachgewiesen; über die Rolle der Immunogenität bei MPS ist weniger bekannt, und die mögliche Interferenz von Antikörpern mit der Wirksamkeit der ERT ist noch unklar. Ein Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber ADAs und einem pharmakodynamischen Biomarker, uGAG, wurde bei MPS I und MPS II nachgewiesen. Einige Autoren analysierten die Rolle hemmender Antikörper auf metabolische Biomarker und Schlafstörungen bei ERT-behandelten MPS I-Patienten. Sie zeigten, dass eine zunehmende Hemmung der Enzymaktivität durch Antikörper signifikant mit einer schlechteren Substratreduktion korrelierte.

Ein Fall von allo-immuner membranöser Nephropathie wurde bei einem Patienten mit MPS VI berichtet, der mit Galsulphase behandelt wurde. Die Feststellung hoher Titer zirkulierender ADA, die zu Beginn des nephrotischen Syndroms ihren Höhepunkt erreichten, deutet auf einen Mechanismus der Autoimmunisierung gegen das rekombinante Enzym hin.

Zweifellos ist die Wirkung von ADAs bei MPS schwieriger zu beurteilen als bei der infantilen Pompe-Krankheit, da die MPS langsam fortschreitet und bisher keine konsistente Beziehung zwischen ADA-Titer und klinischem Ergebnis dokumentiert wurde. Kürzlich wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Zeit der Aufnahme des Medikaments aus dem Plasma in die Zielzellen über den M6P-Rezeptor und damit die mittlere Plasmahalbwertszeit eines bestimmten ERT eine Rolle spielen könnte. Laronidase hat eine mittlere Plasmahalbwertszeit von 1,5 bis 3,6 Stunden, während Idursulphase, Galsulphase und Elosulphase eine mittlere Plasmahalbwertszeit von 44, 26 bzw. 36 Minuten aufweisen. Diese schnelle Aufnahme kann die Exposition des Medikaments gegenüber Antikörpern im Plasma begrenzen und die Bildung von Immunkomplexen und deren nachgeschaltete Effekte verringern.

Einige Versuche zur Induktion einer Immuntoleranz bei MPS-Patienten, die mit ERT behandelt werden, wurden durchgeführt. Eine offene Phase-II-Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit einer prophylaktischen immunsuppressiven Behandlung (Cyclosporin und Azathioprin) bei behandlungsunwilligen Patienten mit schwerem MPS I, das durch zwei Nonsense-Mutationen verursacht wird, zu ermitteln. Leider wurde die Studie vorzeitig abgebrochen, da sich die Behandlungsstandards für diese Patientengruppe geändert hatten und die Ergebnisse nicht schlüssig waren. Bei einem vierjährigen MPS-II-Patienten mit anhaltend hohen Antikörpertitern und begrenzter klinischer Wirksamkeit der Idursulphase-Behandlung wurde ein Regime zur Induktion der Immuntoleranz angewandt, das demjenigen ähnelt, das bei Patienten mit infantiler Pompe-Krankheit eingesetzt wird. Eine 18-monatige Therapie mit Atumumab, Bortezomib, Methotrexat, kurzzeitigem Dexamethason und IVIG führte zu einer signifikanten Verringerung des neutralisierenden Anti-Idursulphase-IgG-Titers und einer mäßigen Verringerung der uGAG-Spiegel im Vergleich zum Ausgangswert, während bescheidene klinische Verbesserungen beobachtet wurden.

Der Echtzeit-Zugang zu ADA-Tests ist im klinischen Umfeld nicht immer einfach, und die Zeit, die benötigt wird, um die Testergebnisse zu erhalten, kann ihren klinischen Nutzen verringern. Der Leser wird jedoch daran erinnert, dass die ERT eine lebenslange Therapie für eine verheerende Krankheit ist und dass die routinemäßige Überwachung der ADAs von wesentlicher Bedeutung ist und Teil des Routine-Managements jedes ERT-Patienten sein sollte.

Weitere prospektive und detailliertere Untersuchungen sind erforderlich, um die tatsächlichen Auswirkungen der Immunreaktion auf die ERT und damit die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit zu verstehen. Außerdem sind weitere Studien erforderlich, um die Art und das Risiko-Nutzen-Verhältnis der immunsuppressiven Therapie zu bewerten.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die ERT bei MPS als gut verträglich gilt und ein akzeptables Sicherheitsprofil aufweist. Die tatsächliche Auswirkung der Immunantwort auf die langfristige Wirksamkeit muss jedoch noch geklärt werden.