Die AAA+ ATPasen sind Enzyme, die eine P-Schleifen-NTPase-Domäne enthalten und als molekulare Chaperone, ATPase-Untereinheiten von Proteasen, Helikasen oder Nukleinsäure-stimulierte ATPasen funktionieren. Alle verfügbaren Sequenzen und Strukturen von AAA+-Proteindomänen wurden mit dem Ziel verglichen, die definitiven Sequenz- und Strukturmerkmale dieser Domänen zu identifizieren und die wichtigsten Ereignisse in ihrer Evolution abzuleiten. Mit Hilfe von phylogenetischen Standardmethoden, der Analyse gemeinsamer Sequenz- und Struktursignaturen und ähnlichkeitsbasiertem Clustering wurde eine evolutionäre Klassifizierung der AAA+-Klasse entwickelt. Diese Analyse führte zur Identifizierung von 26 Hauptfamilien innerhalb der AAA+ ATPase-Klasse. Wir beschreiben auch die Position der AAA+ ATPasen in Bezug auf die RecA/F1-, Helikase-Superfamilien I/II-, PilT- und ABC-Klassen der P-Loop-NTPasen. Die AAA+-Klasse scheint eine frühe Aufspaltung in die Clamp-Loader-, DnaA/Orc/Cdc6-, klassische AAA- und „pre-sensor 1 beta-hairpin“ (PS1BH)-Kladen erfahren zu haben. Innerhalb der PS1BH-Klade bilden die Chelatasen, MoxR, YifB, McrB, Dynein-Midasin, NtrC und MCMs eine monophyletische Gruppe, die durch ein ausgeprägtes Insert in Helix-2 des konservierten ATPase-Kerns und ein zusätzliches helikales Segment zwischen der ATPase-Kerndomäne und dem C-terminalen alpha-helikalen Bündel definiert ist. Mindestens sechs verschiedene AAA+-Proteine, die die verschiedenen Hauptkladen repräsentieren, lassen sich auf den letzten gemeinsamen universellen Vorfahren (LUCA) des heutigen zellulären Lebens zurückführen. Darüber hinaus waren in diesem Stadium wahrscheinlich Helikasen der Superfamilie III, die zur PS1BH-Gruppe gehören, in virusähnlichen „selbstsüchtigen“ Replikonen vorhanden. Die nächste große Radiation an der Basis der beiden prokaryotischen Reiche, Bakterien und Archaeen, brachte verschiedene Chaperone, ATPase-Untereinheiten von Proteasen, DNA-Helikasen und Transkriptionsfaktoren hervor. Die dritte große Strahlung zu Beginn der eukaryotischen Evolution trug zur Entstehung mehrerer eukaryottenspezifischer Anpassungen im Zusammenhang mit Kern- und Zytoskelettfunktionen bei. Die neuen Beziehungen und bisher unentdeckten Bereiche, über die hier berichtet wird, könnten neue Anhaltspunkte für die Erforschung der Biologie der AAA+ ATPasen liefern.