VORSICHTSMASSNAHMEN
Allgemein
Fluorouracil ist ein hochtoxisches Medikament mit einer geringen Sicherheitsspanne. Schwere hämatologische Toxizität, gastrointestinale Blutungen und sogar der Tod können trotz sorgfältiger Auswahl der Patienten und sorgfältiger Dosisanpassung die Folge der Anwendung von Fluorouracil sein. Obwohl eine schwere Toxizität bei Patienten mit geringem Risiko wahrscheinlicher ist, kann es gelegentlich auch bei Patienten in relativ gutem Zustand zu Todesfällen kommen.
Die Therapie muss sofort abgebrochen werden, wenn eines der folgenden Anzeichen von Toxizität auftritt:
- Stomatitis oder Ösophagopharyngitis bei den ersten sichtbaren Anzeichen.
- Leukopenie (WBC unter 3500) oder ein schnell abfallendes weißes Blutbild.
- Erbrechen, hartnäckig.
- Durchfall, häufiger Stuhlgang oder wässrige Stühle.
- Gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen.
- Thrombozytopenie (Thrombozyten unter 100.000).
- Blutungen an jeder Stelle.
Die Verabreichung von 5-Fluorouracil wurde mit dem Auftreten des Palmar-Plantarerythrodysästhesie-Syndroms, auch bekannt als Hand-Fuß-Syndrom, in Verbindung gebracht. Dieses Syndrom wird als ein Kribbeln in Händen und Füßen beschrieben, das sich in den nächsten Tagen zu Schmerzen beim Halten von Gegenständen oder beim Gehen entwickeln kann. Die Handflächen und Fußsohlen sind symmetrisch geschwollen und rötlich verfärbt, die distalen Fingerknochen sind empfindlich, möglicherweise begleitet von einer Schuppung. 5 bis 7 Tage nach Absetzen der Therapie kommt es zu einer allmählichen Rückbildung. Obwohl berichtet wurde, dass Pyridoxin das palmar-plantare Erythrodysästhesie-Syndrom verbessern kann, ist seine Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen.
Laboruntersuchungen
Ein weißes Blutbild mit Differentialblutbild wird vor jeder Einnahme empfohlen.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Langzeitstudien an Tieren zur Bewertung des karzinogenen Potentials von Fluorouracil wurden nicht durchgeführt. Es gab jedoch keine Hinweise auf Karzinogenität bei kleinen Gruppen von Ratten, denen Fluorouracil oral in einer Dosierung von 0,01, 0,3, 1 oder 3 mg pro Ratte an 5 Tagen pro Woche über 52 Wochen verabreicht wurde, gefolgt von einer sechsmonatigen Beobachtungszeit. In anderen Studien wurde männlichen Ratten einmal wöchentlich 33 mg/kg Fluorouracil intravenös über 52 Wochen verabreicht, gefolgt von einer sechsmonatigen Beobachtungszeit, wobei keine Anzeichen von Karzinogenität festgestellt wurden. Weiblichen Mäusen wurde 16 Wochen lang einmal wöchentlich 1 mg Fluorouracil intravenös verabreicht, ohne dass dies Auswirkungen auf das Auftreten von Lungenadenomen hatte. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten kann keine Bewertung des karzinogenen Risikos von Fluorouracil für den Menschen vorgenommen werden.
Mutagenese
Onkogene Transformation von Fibroblasten aus Mäuseembryonen wurde in vitro durch Fluorouracil induziert, aber die Beziehung zwischen Onkogenität und Mutagenität ist nicht klar. Fluorouracil hat sich bei mehreren Salmonella-Typhimurium-Stämmen, darunter TA 1535, TA 1537 und TA 1538, sowie bei Saccharomyces cerevisiae als mutagen erwiesen, während bei den Salmonella-Typhimurium-Stämmen TA 92, TA 98 und TA 100 kein Hinweis auf Mutagenität gefunden wurde. Außerdem wurde im Mikronukleustest an Knochenmarkzellen der Maus ein positiver Effekt beobachtet, und Fluorouracil verursachte in sehr hohen Konzentrationen Chromosomenbrüche in Hamsterfibroblasten in vitro.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Fluorouracil ist nicht ausreichend an Tieren untersucht worden, um eine Bewertung seiner Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit und die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit zu ermöglichen. Es hat sich jedoch gezeigt, dass intraperitoneal verabreichte Dosen von 125 oder 250 mg/kg bei Ratten Chromosomenaberrationen und Veränderungen der Chromosomenorganisation der Spermatogonien hervorrufen. Auch die Spermatogonendifferenzierung wurde durch Fluorouracil gehemmt, was zu vorübergehender Unfruchtbarkeit führte. In Studien mit einem Mäusestamm, der nach Exposition gegenüber einer Reihe von chemischen Mutagenen und Karzinogenen empfindlich auf die Induktion von Spermienkopfanomalien reagiert, führte Fluorouracil jedoch bei oralen Dosen von bis zu 80 mg/kg/Tag zu keinen Anomalien. Bei weiblichen Ratten führte Fluorouracil, das in wöchentlichen Dosen von 25 oder 50 mg/kg über drei Wochen während der präovulatorischen Phasen der Oogenese intraperitoneal verabreicht wurde, zu einer signifikanten Verringerung der Häufigkeit fruchtbarer Paarungen, zu einer Verzögerung der Entwicklung von Prä- und Postimplantationsembryonen, zu einer erhöhten Inzidenz von Präimplantationsletalität und zu Chromosomenanomalien bei diesen Embryonen. In einer begrenzten Studie an Kaninchen hatte eine Einzeldosis von 25 mg/kg Fluorouracil oder fünf Tagesdosen von 5 mg/kg keine Auswirkungen auf den Eisprung, schien die Einpflanzung nicht zu beeinträchtigen und hatte nur eine begrenzte Wirkung auf die Zerstörung der Zygoten. Verbindungen wie Fluorouracil, die in die DNA-, RNA- und Proteinsynthese eingreifen, könnten negative Auswirkungen auf die Gametogenese haben.
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie D.
Siehe WARNHINWEISE.
Nicht-teratogene Wirkungen
Fluorouracil wurde im Tierversuch nicht auf seine Auswirkungen auf die peri- und postnatale Entwicklung untersucht, es wurde jedoch gezeigt, dass Fluorouracil die Plazenta passiert und in den fetalen Kreislauf der Ratte gelangt. Bei Affen führten mütterliche Dosen von mehr als 40 mg/kg zum Abort aller mit Fluorouracil behandelten Embryonen. Es ist zu erwarten, dass Verbindungen, die die DNA-, RNA- und Proteinsynthese hemmen, negative Auswirkungen auf die peri- und postnatale Entwicklung haben.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil in die menschliche Milch ausgeschieden wird. Da Fluorouracil die DNA-, RNA- und Proteinsynthese hemmt, sollten Mütter während der Behandlung mit diesem Arzneimittel nicht stillen.
Anwendung bei Kindern
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurde nicht nachgewiesen.