Gültigkeit und Zuverlässigkeit der diastolischen Pulskonturanalyse (Windkesselmodell) beim Menschen

Erhöhte Steifigkeit (verminderte Compliance) der Aorta und der großen Blutgefäße wird mit hohem Pulsdruck, systolischer Hypertonie und erhöhtem kardiovaskulären Risiko in Verbindung gebracht.1Da ein hoher Pulsdruck und eine systolische Hypertonie späte Manifestationen des arteriosklerotischen Prozesses sind, besteht ein großes Interesse an der Entwicklung empfindlicherer Compliance-Messungen, mit denen eine vorzeitige Gefäßversteifung in einem früheren Stadium des Prozesses erkannt werden kann. Unser Labor hat eine systematische Analyse von drei dieser nicht-invasiven Compliance-Methoden durchgeführt: die systolische Pulskonturanalyse, die Plethysmographie und die diastolische Pulskonturanalyse.4 Bei der Anwendung dieser drei Methoden bei mehr als 100 Probanden haben wir festgestellt, dass die jeweiligen Compliance- und Reflexionswerte zwischen den Methoden schlecht korrelieren, und sind zu dem Schluss gekommen, dass entweder die biologischen Informationen, die jede Methode liefert, inhärent unterschiedlich sind oder dass größere methodische Artefakte bestehen.4

Die erste Methode, die wir einer zusätzlichen methodischen Validierung unterzogen haben, ist die diastolische Pulskonturanalyse.5-8 Die diastolische Pulskonturanalyse basiert auf der Annahme, dass der Kreislauf durch 1 (Modell erster Ordnung) oder 2 (Modell dritter Ordnung, einschließlich einer dazwischenliegenden Inertanzfunktion) parallel zu einem Widerstand angeordnete Kondensatoren dargestellt werden kann (Abbildung 1). In diesen Modellen wird der elastische Gefäßrückstoß (Compliance) durch den/die Kondensator(en) dargestellt. Durch Anpassung des diastolischen Abklingens der arteriellen Wellenform einer Person an ein Modell erster Ordnung (Basis-Windkessel) oder ein Modell dritter Ordnung (modifizierter Windkessel) können theoretisch Compliance-Variablen abgeleitet werden.

Der spezifische Zweck der vorliegenden Studien bestand darin, Fragen der Validität und Zuverlässigkeit der von Windkessel abgeleiteten Compliance-Variablen zu untersuchen. Wir überprüften eine spezifische Annahme dieses Modells mit pauschalen Parametern: dass die von allen peripheren Messstellen erhaltenen Compliance-Schätzungen gleich sein sollten.6,7 Unterschiedliche Compliance-Schätzungen, die von zwei verschiedenen Messstellen erhalten wurden, würden bedeuten, dass sowohl regionale als auch systemische Faktoren die Ergebnisse beeinflussen. Wir haben auch die Zuverlässigkeit des Systems untersucht. Dieser letzte Punkt ist von Bedeutung, da bei der Entwicklung bestehender proprietärer Systeme zur Messung der arteriellen Compliance keine Analysekriterien und klinische Zuverlässigkeit veröffentlicht wurden.

Methoden

Probanden

Die Studie wurde von einem institutionellen Prüfungsausschuss genehmigt, und die Probanden gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Die Studienverfahren entsprachen den institutionellen Richtlinien. Vor der Studie wurde eine Berechnung der Stichprobengröße durchgeführt. Ausgehend von einer Effektgröße von 0,5, einem α-Wert von 0,05 für einen ungerichteten Test und einem 1-β-Wert von 0,9 beträgt die erforderliche Stichprobengröße etwa 44 Probanden. Zwanzig normotensive Probanden (mittleres Alter 35, Spanne 26 bis 79 Jahre) und 27 hypertensive Probanden (mittleres Alter 56, Spanne 43 bis 78 Jahre) meldeten sich freiwillig für die Untersuchung. Der systolische Blutdruck reichte von 96 bis 136 mm Hg (Mittelwert±SD 116±12 mm Hg) bei den normotensiven Probanden und von 142 bis 194 mm Hg (Mittelwert±SD 160±16 mm Hg) bei den hypertensiven Probanden. Der diastolische Blutdruck reichte von 52 bis 84 mm Hg (mittlerer±SD 68±8 mm Hg) bei den normotensiven Probanden und von 70 bis 118 mm Hg (mittlerer±SD 94±14 mm Hg) bei den hypertensiven Probanden.

Wellenformerfassung

Die hochauflösenden Druckwellenformen wurden nichtinvasiv von der Arteria radialis und der Arteria tibialis posterior durch Applanationstonometrie mit einem Millar-Tonometer (Millar Instruments, Inc) gewonnen. Das SphygmoCor Blood Pressure Analysis System (PWV Medical, Ltd.) wurde zur Verstärkung des Signals und zur Mittelung der Wellenformdaten verwendet. Mit der Applanationstonometrie können Druckwellenformen von jeder peripheren Arterie aufgezeichnet werden, die von einer knöchernen Struktur gestützt werden kann. Wenn eine Arterie mit einem Tonometer leicht abgeflacht, aber nicht kollabiert wird, werden die Umfangskräfte in der Arterienwand ausgeglichen, und die daraus resultierende Kontaktkraft zwischen der Arterie und dem Tonometer entspricht dem intraarteriellen Druck.9 Um die Auswirkungen von Bewegungsartefakten auf die Wellenmorphologie zu minimieren, wurden die Druckwellenformen zunächst von einem Techniker visuell beurteilt und dann von der SphygmoCor-Software analysiert, die einen Qualitätskontrollparameter für die diastolische Wellenformvariabilität meldet. Wenn die diastolische Wellenformvariabilität 10 % überstieg, wurden sofort neue Daten erhoben. Druckkurven, die sich für die Datenanalyse qualifizierten, wurden über 11 Sekunden gemittelt.

Die Probanden befanden sich bei allen Messungen in Rückenlage, die auf der rechten Körperseite durchgeführt wurden. Der brachiale Blutdruck wurde vor jeder Tonometriemessung am rechten Arm durch Auskultation gemessen. Die Reihenfolge der Tonometriemessungen wurde bei den Probanden abgewechselt.

Modell erster Ordnung (Basis-Windkessel)

Das Basis-Windkessel-Modell, ein Modell mit pauschalen Parametern erster Ordnung, geht davon aus, dass die Zeitkonstante (τ) des monoexponentiellen Druckabfalls durch das Produkt aus systemischem Gefäßwiderstand und Aorten-Compliance bestimmt wird.8 In der elektrischen Analogie (Abbildung 1A) entspricht die Spannung (v) dem Druck in der Aorta, der Kondensator (CA) der arteriellen Ganzkörper-Compliance, der elektrische Strom (i) dem Blutfluss und der Widerstand (R) dem systemischen Gefäßwiderstand. Die Standardmodellgleichung erster Ordnung für den diastolischen Druck (Spannung) als Funktion der Zeit lautet

, wobei (A1+A3) den endsystolischen Druck, A3 den mittleren Kreislaufdruck und t die Zeit darstellt. Der angepasste Parameter von Interesse ist die Zeitkonstante (τ). Wenn der Widerstand (R) bekannt ist, wird die arterielle Ganzkörper-Compliance wie folgt berechnet:

Modell dritter Ordnung (modifiziertes Windkessel-Modell)

Das Modell dritter Ordnung mit pauschalen Parametern5-7 geht davon aus, dass die Compliance des arteriellen Systems in ein zentrales und ein distales Kompartiment unterteilt werden kann, wobei sich die zentrale Compliance von der distalen Compliance unterscheidet. In der elektrischen Analogie (Abbildung 1B) entspricht die Spannung (v) dem mittleren Druck in der Aorta, der erste Kondensator (C1) der zentralen, proximalen oder großen Arteriencompliance, der elektrische Strom (i) dem Blutfluss, die Induktivität (L) der Trägheit einer Blutsäule, der zweite Kondensator (C2) der distalen oder kleinen Arteriencompliance und der Widerstand (R) dem systemischen Gefäßwiderstand.6,7 Die Modellgleichung dritter Ordnung für den diastolischen Druck (Spannung) als Funktion der Zeit lautet

Der erste Term der Gleichung (A) ergibt sich aus dem exponentiellen Zerfall der gesamten diastolischen Wellenform. Der zweite Term (B) ist eine abklingende Sinusfunktion; die abklingende Sinuskurve erklärt die dikrotische Kerbe und die nachfolgenden gedämpften Schwingungen. Die Konstanten A1, A3 und A6 können zwischen den Messorten variieren.5-7 Im Standardmodell sollten die Konstanten A2, A4 und A5 zwischen den Messorten nicht variieren, da sie die physikalische Struktur des elektrischen Analogons darstellen sollen. Die Konstanten A2 und A4 sind Dämpfungskonstanten, während A5 die Schwingungsfrequenz darstellt. C1 und C2 wurden anhand der folgenden Gleichungen berechnet:

Sowohl in den Modellgleichungen erster als auch dritter Ordnung ist R ein Schätzwert für den systemischen Gefäßwiderstand und zeigt den hohen Grad der theoretischen Abhängigkeit von C2 von R. Für diese Studie war es nicht notwendig, R zu berechnen, da intraindividuelle Vergleiche verwendet wurden; dementsprechend wurde ein willkürlicher konstanter R-Wert von 1500 dyn – s – cm-5 verwendet, um CA, C1 und C2 an jeder Stelle zu berechnen.

Daten und statistische Analyse

In beiden Modellen wurde der Beginn der Diastole als der niedrigste Punkt der dikrotischen Kerbe definiert (d. h. der Punkt, nach dem der Druck wieder zu steigen begann, bevor er exponentiell abfiel). Das Ende der Diastole wurde als der Punkt definiert, an dem der diastolische Druck nicht mehr monoton abfiel. Die Kurvenanpassungskonstanten für jedes Modell wurden durch ein iteratives Verfahren unter Verwendung des Marquardt-Algorithmus (nichtlineare Regression) geschätzt. Kurvenanpassungen wurden akzeptiert, wenn die Koeffizienten signifikant von Null verschieden waren (P<0,05). Die Variablen CA, C1 und C2 wurden anhand der Gleichungen 2, 4 bzw. 5 berechnet. Es wurden nur Datensätze verwendet, bei denen sowohl die Wellenformen der radialen als auch der hinteren Tibia-Arterie angepasst werden konnten.

Die χ2-Statistik wurde verwendet, um die Gleichheit der Proportionen für die Modelle erster und dritter Ordnung zu testen. Pearson-Korrelationskoeffizienten wurden berechnet, um die lineare Beziehung zwischen den radialen und hinteren Tibiastellen für die Zeitkonstante (τ) (Modell erster Ordnung), die Kurvenanpassungskonstanten A2, A4 und A5 (Modell dritter Ordnung) und die Modellparametervariablen CA, C1 und C2 zu bewerten. Es wurden Bland-Altman-Diagramme10 erstellt, um die Übereinstimmung der CA-, C1- und C2-Werte zwischen den Standorten zu quantifizieren. Die Mittelwerte für jede Variable wurden mit Hilfe von gepaarten t-Tests (α=0,05) zwischen den Messstellen verglichen. Für Hypothesentests wurde die Effektgröße (partielles ETA-Quadrat) anhand der folgenden Gleichung berechnet:11

wobei dfh die Freiheitsgrade für die Hypothese und dfe die Freiheitsgrade für den Fehler bezeichnet. Die Werte, die zur Charakterisierung von kleinen, mittleren und großen Effektgrößen verwendet werden, sind 0,01, 0,06 bzw. 0,14.11 Für diese Studie stellt η2p den Anteil der Gesamtvariabilität dar, der auf die Wahl der hinteren Tibiaarterie als Messort zur Schätzung der Modellparameter CA, C1 und C2 zurückzuführen ist.

Ergebnisse

Wellenformen, die von der radialen Arterie erhalten wurden, unterschieden sich erwartungsgemäß deutlich von den entsprechenden Wellenformen, die von der hinteren Tibiaarterie erhalten wurden (Abbildung 2). Die Variationskoeffizienten der gemittelten Blutdrücke innerhalb eines Individuums betrugen weniger als 5 % (Arteria radialis 3,7±1,7 %, Arteria tibialis posterior 4,2±2,2 %). Die Mittelwerte, Standardabweichungen und Korrelationskoeffizienten für die Zeitkonstante erster Ordnung (τ), die Kurvenanpassungskonstanten dritter Ordnung (A2, A4 und A5) und die Compliance-Schätzungen der einzelnen Modelle (CA, C1 und C2) sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die CA-, C1- und C2-Schätzungen werden in den Abbildungen 3A, 4A bzw. 5A grafisch dargestellt.

Daten entsprechen dem Modell

Wie in Tabelle 2 gezeigt, konnten die diastolischen Wellenformen von 11 der 27 hypertensiven Probanden und von 10 der 20 normotensiven Probanden nicht angemessen durch das Modell erster Ordnung beschrieben werden. Die Wellenformen von 11 der 27 hypertensiven Probanden (nicht dieselben Personen) und von 3 der 20 normotensiven Probanden konnten durch das Modell dritter Ordnung nicht adäquat beschrieben werden. Das Modell dritter Ordnung passte besser zu den diastolischen Kurvenformdaten als das Modell erster Ordnung (χ2=13,55, P<0,05). Innerhalb der normotensiven und hypertensiven Gruppen war die Fähigkeit der Modelle erster und dritter Ordnung, die Daten zu erfassen, unabhängig von Blutdruck und Alter. Die mangelnde Anpassung eines der Modelle stand nicht im Zusammenhang mit den nominalen Qualitätskontrollparametern des SphygmoCor-Systems, das keine Tracings von der weiteren Analyse ausschloss.

Zeitkonstante (First-Order Model)

Der Korrelationskoeffizient zwischen den Standorten für τ war statistisch nicht signifikant (P=0.97), und es wurde ein signifikanter Unterschied der Mittelwerte zwischen der Arteria radialis und der Arteria tibialis posterior beobachtet (P=0,027, Potenz=0,62, =0,18).

A2, A4 und A5 (Modell dritter Ordnung)

CA (Modell erster Ordnung)

Der Korrelationskoeffizient zwischen den Standorten für CA war statistisch nicht signifikant (r=-0,006, P=0,97, r2=0,00004; Abbildung 3A), aber es wurde ein signifikanter Unterschied zwischen der Arteria radialis und der Arteria tibialis posterior festgestellt (P=0,027, Power=0,62, =0,18). Das Bland-Altman-Diagramm für CA (Abbildung 3B) quantifiziert die Grenzen der Übereinstimmung zwischen den Messstellen: 4,9×10-4 bis 3,1×10-4 dyne – s – cm5. Die 95%-Konfidenzintervalle für die obere und untere Grenze der Übereinstimmung betragen 7,4×10-4 bis -2,5×10-4 dyne – s – cm5 bzw. -0,66×10-4 bis -2,5×10-4 dyne – s – cm5.

C1 und C2 (Modell dritter Ordnung)

Diskussion

Die genaue Quantifizierung der arteriellen Compliance-Variablen ist der Grundstein für die zukünftige Identifizierung von Personen, bei denen eine vorzeitige Gefäßversteifung einen erhöhten systolischen Blutdruck und ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko signalisiert. Die vorliegenden Daten deuten jedoch stark darauf hin, dass die Probleme bei der Verwendung der von Windkessel abgeleiteten diastolischen Pulskonturanalyse beim Menschen denen ähneln, über die bei Hunden berichtet wurde, bei denen das Modell dritter Ordnung zu „unzuverlässigen Schätzungen der arteriellen Compliance“ geführt hat.12 Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Windkessel-Modelle mit pauschalen Parametern an der oberen und unteren Extremität unterschiedliche Ergebnisse liefern. Diese Unterschiede stellen wahrscheinlich den Einfluss regionaler Durchblutungseigenschaften dar und deuten darauf hin, dass eine einfache „systemische Messung“ der proximalen oder distalen Ganzkörper-Compliance nicht zuverlässig aus der peripheren Tonographie und der diastolischen Pulskonturanalyse gewonnen werden kann.

Aus theoretischer Sicht schätzt die diastolische Pulskonturanalyse indirekt die arterielle Compliance, indem sie den diastolischen Anteil einer arteriellen Wellenform an ein Modell mit pauschalen Parametern anpasst. Dieses Pauschalparametermodell der Ganzkörper-Compliance ist nur gültig, wenn (1) die Druckwellengeschwindigkeit hoch genug ist, so dass alle Segmente der großen und kleinen Arterien gleichzeitig unter Druck stehen, und (2) keine Reflexionsstellen vorhanden sind. Unter diesen beiden Bedingungen unterscheiden sich die peripheren Druckwellenformen an verschiedenen arteriellen Stellen nur in der Skala, so dass die an jeder Stelle berechneten Compliance-Variablen gleichwertig sind. Druckänderungen treten jedoch nicht sofort im gesamten Arterienbaum auf, und der Arterienbaum ist kein reflexionsfreies System.13 Stattdessen bewegt sich nach jeder Systole eine Druckwelle stromabwärts mit variablen intrinsischen Geschwindigkeiten, die von den lokalen Eigenschaften der Arterienwand abhängen. Reflektierte Wellen gehen von Punkten mit signifikanter Impedanzfehlanpassung aus, und die Summierung der antegraden und retrograden Wellen bestimmt die Morphologie der zusammengesetzten arteriellen Wellenform an jedem beliebigen Punkt entlang des Arterienbaums. Aufgrund von Unterschieden in der Länge einzelner Arterien, der Anzahl regionaler Reflexionsstellen und der Steifigkeit der einzelnen Arterienwände unterscheiden sich die Morphologie, das Timing und die Größe der reflektierten Wellen im Handgelenk und im Knöchel.14 Es ist daher nicht zu erwarten, dass die von Windkessel abgeleiteten Compliance-Werte in den oberen und unteren Extremitäten ähnlich sind, da sie sowohl lokale als auch systemische Gefäßeigenschaften darstellen. Die Gültigkeit dieser Aussagen wird durch die aktuellen Daten gestützt.

Die Annahme der Ortsunabhängigkeit wurde für das grundlegende oder modifizierte Windkessel-Modell beim Menschen nie vollständig getestet, und die vorhandenen Daten bei Tieren sind widersprüchlich. Bei Hunden wurden sowohl ähnliche6,7 als auch unterschiedliche12 Compliance-Werte berichtet, wenn aortale und femorale Messstellen verglichen wurden. Wir haben periphere Messstellen an den oberen und unteren Gliedmaßen gewählt, wo die unterschiedliche Morphologie der Druckimpulse14 auf unterschiedliche regionale Muster der Wellenreflexion zurückzuführen ist. In der Pulswellenmorphologie von Abbildung 2A ist die zweite Spitze wahrscheinlich eine reflektierte Welle, was die Annahme des Modells erster Ordnung (d. h., dass der diastolische Druckabfall monoexponentiell ist) verletzt und die Windkessel-Berechnung verändert. Im Falle des Modells dritter Ordnung hat das Vorhandensein einer reflektierten Welle einen noch stärkeren Einfluss auf die Berechnung der abklingenden Sinuskurve (B in Gl. 3) als auf den gesamten Sinusabfall (A in Gl. 3).

Die Zuverlässigkeit der von Windkessel abgeleiteten Compliance-Werte ist ebenfalls von großer Bedeutung. Unsere Ergebnisse sind wahrscheinlich nicht auf methodische Artefakte zurückzuführen. Sowohl die radiale als auch die posteriore tibiale Messstelle sind für die Tonometrie gut geeignet9 , da jede Arterie zwischen einer knöchernen Struktur und dem Tonometer gut abgestützt ist. Obwohl wir in der Lage waren, sehr genaue arterielle Wellenformen ohne offensichtliche Artefakte zu erhalten, konnten einige Daten bei vielen Probanden nicht an die Windkessel-Gleichungen angepasst werden, ohne uninterpretierbare Ergebnisse zu liefern, wie z. B. negative oder „Null“-Koeffizienten und Compliance-Werte (Tabelle 2). Die retrospektive Analyse der Aufzeichnungen von Personen, bei denen negative Compliance-Werte ermittelt wurden, zeigte das Vorhandensein von spätdiastolischen Wellenspitzen ungewissen Ursprungs. Diese großen Spitzen beeinflussen die Berechnung stark und wandeln die Sinuskurve von einem Abklingmuster (positiver Compliance-Wert) in ein Verstärkungsmuster (negativer Compliance-Wert) um.

Die Modellanpassung war für die berichteten Daten ausgezeichnet. Für das Modell erster Ordnung betrug das Bestimmtheitsmaß (r2) durchschnittlich 0,99±0,04 und 0,99±0,003 für die Wellenformen der Arteria radialis und der Arteria tibialis posterior. Für das Modell dritter Ordnung betrug r2 durchschnittlich 0,94±0,03 und 0,96±0,02 für die Wellenformen der radialen bzw. hinteren Tibiaarterie. Die Variabilität der diastolischen Kurvenform betrug im Durchschnitt weniger als 5 % an jeder Messstelle, und die aus den Modellen mit pauschalen Parametern erster und dritter Ordnung abgeleiteten Kurvenanpassungskonstanten wiesen geringe Kurvenanpassungsfehler auf (Tabelle 1).

Die geringe Zuverlässigkeit ist auch nicht auf die leichten methodischen Unterschiede zwischen unserem System und dem kommerziell erhältlichen HDI/Pulsewave CR-2000 (Hypertension Diagnostics, Inc) System zurückzuführen. Wir haben bereits früher über eine ausgezeichnete Übereinstimmung zwischen den beiden modifizierten Windkessel-basierten Techniken bei Personen berichtet, bei denen interpretierbare Compliance-Werte ermittelt werden konnten.4

Die in dieser Studie beobachteten signifikanten Unterschiede zwischen den Standorten können nicht auf eine übermäßige Variabilität der radialen oder posterioren tibialen diastolischen Wellenformen zurückgeführt werden und stellen wahrscheinlich echte Unterschiede in den jeweiligen Arterienwänden dar. Die Zeitkonstante des Modells erster Ordnung (τ) und die Kurvenanpassungskonstanten des Modells dritter Ordnung (A2 und A4) unterschieden sich signifikant zwischen der Arteria radialis und der Arteria tibialis posterior. Da die Konstanten nicht korreliert waren, war der Unterschied zwischen den Standorten nicht systematisch. Die Zeitkonstante (τ), die Kurvenanpassungskonstanten (A2 und A4) und die daraus abgeleiteten Compliance-Werte (CA, C1 und C2) waren nicht nur unkorreliert, sondern unterschieden sich auch signifikant zwischen den Standorten. Die Kurvenanpassungskonstante A5 des Modells dritter Ordnung, die die Schwingungsfrequenz beschreibt, war zwischen den Standorten korreliert, was darauf hindeutet, dass die fehlende Korrelation bei den anderen Compliance-Variablen auf die Zeitverzögerung zwischen der einfallenden und der reflektierten Welle zurückzuführen sein könnte. Die A5-Korrelation deutet außerdem darauf hin, dass sowohl in der oberen als auch in der unteren Extremität dieselben Reflexionsstellen zu finden sind.

Unsere Ergebnisse schließen nicht aus, dass die Compliance-Variablen (CA, C1 und C2) als Biomarker für eine arterielle Funktionsstörung oder Erkrankung dienen können. Es wurde berichtet, dass abnormale Veränderungen von C2 durch Alterung, Bluthochdruck und kongestive Herzinsuffizienz verändert werden.15 Die physiologische Bedeutung der von Windkessel abgeleiteten Compliance-Werte bleibt jedoch unklar.

Fußnoten