Gastrointestinale Polypen: Juvenile Polyposis (JP)

Sind Sie sicher, dass Ihr Patient eine juvenile Polyposis (JP) hat? Was sind die typischen Befunde für diese Krankheit?

Die juvenile Polyposis ist eine seltene autosomal-dominante Erkrankung, die durch multiple juvenile Polypen vor allem im Kolorektum gekennzeichnet ist, aber auch im gesamten oberen Gastrointestinaltrakt vorkommen kann. Die Diagnose der JP kann aufgrund der Überlappung mit anderen hamartomatösen Polyposis-Syndromen schwierig sein. Der Begriff „juvenil“ bezieht sich auf die Art der Polypen und nicht auf das Alter des Auftretens der Polypen. Patienten mit JP haben ein erhöhtes Risiko, ein kolorektales Karzinom zu entwickeln.

Schmerzlose rektale Blutungen, die im ersten Lebensjahrzehnt auftreten, sind die häufigste Form von JP. Eine Anämie kann vorhanden sein. Polypen werden am häufigsten im Kolorektum gefunden, können sich aber auch im Magen und Dünndarm entwickeln. Die Patienten können Blut und Schleim rektal absondern, was die Unterscheidung von einer entzündlichen Erkrankung wie einer Infektion oder einer entzündlichen Darmerkrankung wichtig macht.

Es ist wichtig, eine Familienanamnese zu erheben. Das Vorhandensein von Darmkrebs im Frühstadium oder das Auftreten von Polypen bei Verwandten lässt die Möglichkeit eines vererbten Polyposis-Syndroms vermuten. Ein jugendlicher Polyp kann durch das Rektum vorfallen. Ein Patient kann als „Rektumprolaps“ bezeichnet werden. Es kann hilfreich sein, die Eltern zu bitten, ein Foto des Prolapses zu machen, um die Unterscheidung dieser Erkrankungen zu erleichtern. Die JP-Polypen treten in der Regel im dritten Lebensjahrzehnt auf.

Vor kurzem wurde über ein kombiniertes Syndrom aus juvenilen Polypen und hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie (HHT) berichtet. Zu den Merkmalen der HHT gehören Teleangiektasien der Haut und der Schleimhäute sowie pulmonale, zerebrale und hepatische arteriovenöse Malformationen. Patienten mit HHT haben häufig eine Vorgeschichte mit rezidivierenden Epistaxen.

Es ist wichtig zu unterscheiden, dass ein einzelner juveniler Polyp höchstwahrscheinlich nicht das Risiko eines kolorektalen Karzinoms erhöht. Im Gegensatz dazu haben Patienten mit mehreren juvenilen Polypen ein deutlich erhöhtes Risiko für eine bösartige Erkrankung. Patienten mit JP benötigen eine lebenslange Krebsüberwachung.

Selten können Säuglinge mit Durchfall, rektalen Blutungen und Proteinverlust-Enteropathie auftreten, die auf eine umfangreiche Polyposis-Belastung als Folge der juvenilen Polyposis zurückzuführen sind.

Patienten mit JP wurden mit anderen morphologischen Merkmalen wie digitaler Klumpung, kongenitaler Herzerkrankung, Lippen- oder Gaumenspalte und Alopezie beschrieben. Diese Phänotypen repräsentieren wahrscheinlich ein Spektrum zugrundeliegender Mutationen, die derzeit noch nicht identifiziert/charakterisiert sind.

Diagnose der juvenilen Polyposis

Eine Koloskopie wird beim Auftreten von Symptomen oder im frühen Teenageralter empfohlen, wenn es eine Familienanamnese für JP gibt.

Die Anzahl der Polypen, die erforderlich ist, um einen Patienten mit JP zu klassifizieren, ist umstritten. Die meisten Experten akzeptieren die folgenden klinischen Kriterien zur Einstufung eines Patienten mit JP. Mindestens eines von:

1. Fünf oder mehr juvenile Polypen im Kolorektum

2. juvenile Polypen im gesamten Gastrointestinaltrakt

3. eine beliebige Anzahl juveniler Polypen mit einer Familienanamnese juveniler Polypen

Bei jungen pädiatrischen Patienten mit zwei oder drei juvenilen Polypen, die derzeit möglicherweise nicht die Diagnosekriterien für JP erfüllen, wird eine engmaschige Beobachtung empfohlen. Bei diesen Patienten kann sich JP entwickeln, und nur durch eine erneute Untersuchung kann der endgültige Phänotyp bestimmt werden.

Die meisten juvenilen Polypen können sicher endoskopisch mit einer Schlingenpolypektomie entfernt werden.

Die histologische Untersuchung durch den Pathologen ist für die Diagnose unerlässlich. Es ist oft hilfreich, mögliche JP-Fälle mit dem Pathologen zu besprechen, da die Interpretation der Histologie schwierig sein kann.

Pathologie der Polypen

Der Begriff „juvenil“ bezieht sich auf die Art der Polypen und nicht auf das Alter des Auftretens der Polypen.

Jugendliche Polypen haben eine glatte Oberfläche, sind oft von Exsudat bedeckt und können sessil oder gestielt sein. Die Größe ist variabel und reicht von wenigen Millimetern bis zu 5 Zentimetern. Histologisch zeigen juvenile Polypen eine Ausdehnung der Lamina propria mit dilatierten, mit Muzin gefüllten Zysten. Häufig findet sich ein auffälliges entzündliches Infiltrat.

Welche andere Krankheit/Zustand teilt einige dieser Symptome?

Solitäre juvenile Polypen sind eine häufige Ursache für gastrointestinale Blutungen bei Kindern. Es gibt keine stichhaltigen Beweise für ein erhöhtes Risiko von Magen-Darm-Krebs bei Kindern mit einem solitären juvenilen Polypen.

Wenn ein Kind zwei oder drei juvenile Polypen hat, besteht die Möglichkeit einer juvenilen Polyposis.

Eine sorgfältige klinische Beurteilung einschließlich der Untersuchung der Haut des Patienten und der Überprüfung der Polypenpathologie ermöglicht in der Regel die Diagnose eines spezifischen Polyposis-Syndroms. Bei Kindern, bei denen der Phänotyp noch nicht voll ausgeprägt ist, kann es manchmal länger dauern, die zugrunde liegende Erkrankung zu charakterisieren. Die Identifizierung einer spezifischen Mutation bestätigt die Diagnose. Leider schließen nicht aussagekräftige genetische Ergebnisse eine zugrundeliegende Mutation und/oder eine Prädisposition für Magen-Darm-Krebs nicht aus.

Jugendliche Polypen können bei der Beurteilung von Patienten mit Polypen eine Herausforderung darstellen. Die Diagnose von JP kann aufgrund der phänotypischen Überlappung mit anderen hamartomatösen Polyposis-Syndromen schwierig sein. Patienten mit Peutz-Jegher-Syndrom (siehe Abschnitt PJS) können kleine Magen- oder Dickdarmpolypen ohne die klassische Histologie der glatten Muskulatur entwickeln, die eher wie juvenile Polypen aussehen.

Polypen, die beim Cowden-Syndrom gefunden werden, bestehen aus einer Vielzahl von Polypenarten, darunter juvenile Polypen (am häufigsten), Lipome, entzündliche Polypen und Ganglioneurome. Es gibt keine pathologischen Unterscheidungsmerkmale bei den juvenilen Polypen, die bei JP oder Cowden-Syndrom auftreten. Außerdem können die Polypen beim Cronkite-Canada-Syndrom schwer von den Polypen bei JP zu unterscheiden sein. Die klinische Beurteilung ist wichtig, um diese Polyposis-Syndrome zu unterscheiden. Das Kennzeichen des Cowden-Syndroms sind multiple Trichilemmome im Gesicht, die meist in der Nähe des Mundes, der Nase und der Augen zu finden sind.

Wie kam es zur Entstehung dieser Krankheit?

JP ist eine genetische Erkrankung. Innerhalb von Familienmitgliedern, die die gleiche Mutation tragen, kann die Ausprägung der Krankheit unterschiedlich sein. Es kann andere Mutationen oder Umweltfaktoren geben, die die phänotypische Ausprägung von Polyposis-Syndromen beeinflussen.

Welche Laboruntersuchungen sollten Sie anfordern, um die Diagnose zu bestätigen? Wie sollten Sie die Ergebnisse interpretieren?

Ein komplettes Blutbild wird durchgeführt, um eine Eisenmangelanämie festzustellen. Serumgesamteiweiß und Albumin können angezeigt sein, wenn bei einem Säugling eine Proteinverlust-Enteropathie vermutet wird.

Wären bildgebende Untersuchungen hilfreich? Wenn ja, welche?

In der Vergangenheit wurde eine Dünndarmserie empfohlen, um den Dünndarm auf Polypen zu untersuchen. Die Sensitivität einer Dünndarmserie ist gering und sie hat den Nachteil, dass der Patient einer Strahlenbelastung ausgesetzt wird. Die Videokapsel-Enteroskopie (VCE) und die Magnetresonanz-Enteroskopie (MRE) werden wahrscheinlich die bildgebenden Untersuchungen der Wahl zur Beurteilung des Dünndarms werden. Die Sensitivität beider Untersuchungen scheint höher zu sein als bei einer Dünndarmserie und hat den Vorteil, dass ionisierende Strahlung vermieden wird. Prospektive VCE- und MRE-Studien mit pädiatrischen Patienten mit Polyposis-Syndromen sind im Gange.

Wenn Sie bestätigen können, dass der Patient eine juvenile Polyposis hat, welche Behandlung sollte dann eingeleitet werden?

Das klinische Management besteht hauptsächlich in der Verhinderung maligner Komplikationen. Die meisten juvenilen Polypen können endoskopisch entfernt werden.

Die regelmäßige Überwachungskoloskopie sollte mit dem Auftreten von Symptomen oder im frühen Teenageralter beginnen, wenn es eine Familienanamnese für JP gibt. Das Intervall zwischen den Koloskopien richtet sich nach der Anzahl der Polypen. Im Allgemeinen ist eine Koloskopie mindestens alle 3 Jahre angezeigt, sobald die Überwachung begonnen hat. Mit der oberen Endoskopie auf Magen- und Zwölffingerdarmpolypen sollte bereits im frühen Teenageralter begonnen werden.

Eine Kolektomie kann in Betracht gezogen werden, wenn die Polypen endoskopisch zu schwer zu kontrollieren sind oder wenn eine Dysplasie auftritt. Liegt eine Dysplasie vor, ist die Polyposis endoskopisch nicht beherrschbar oder ist eine Überwachung nicht möglich, sollte der Arzt eine niedrige Schwelle für die Empfehlung einer Kolektomie haben. Zu den chirurgischen Optionen gehören die subtotale Kolektomie mit ileorektaler Anastomose oder die totale Proktokolektomie mit Pouch.

Der extrem seltene JP-Phänotyp, der mit einer Proteinverlust-Enteropathie im Säuglingsalter einhergeht, kann eine sehr schwierige Situation darstellen. Die Beurteilung des Ausmaßes der Polyposis ist wichtig. Oft ist ein chirurgischer Eingriff erforderlich.

Welche Folgen kann die juvenile Polyposis haben?

Krebsrisiko bei JP

Wie bei anderen vererbten Syndromen kolorektaler Neoplasien ist ein erhöhtes Risiko für kolorektales Karzinom (CRC) mit einem frühen Auftreten von Krebs verbunden. In den meisten Studien über JP-Patienten liegt das Durchschnittsalter bei der Diagnose von Darmkrebs im dritten oder vierten Jahrzehnt. Über CRC bei JP wurde bereits im Jugendalter berichtet.

Bei JP besteht ein deutlich erhöhtes CRC-Risiko. Die Hopkin-Gruppe führte eine Personen-Jahres-Analyse durch, in der die Inzidenzraten von CRC bei JP-Patienten mit denen der Allgemeinbevölkerung verglichen wurden. Das Lebenszeitrisiko für kolorektales Karzinom wurde mit 39 % berechnet. Das RR (95% CI) für CRC betrug 34,0 (14,4 bis 65,7).

Auch andere bösartige Erkrankungen wie Magen-, Dünndarm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs wurden bei JP festgestellt. Die Häufigkeit scheint viel geringer zu sein als das Risiko von Darmkrebs. Derzeit liegen keine offiziellen Risikoschätzungen vor.

Was verursacht diese Krankheit und wie häufig ist sie?

JP ist eine autosomal dominante Erkrankung. Die Inzidenz liegt bei etwa 1 von 100 000 Personen. Isolierte juvenile Polypen treten bei 2 % der Kinder auf. Je nach der berichteten Serie wird bei 30 bis 50 % der Patienten, die die klinischen JP-Kriterien erfüllen, eine Mutation festgestellt.

Genetik der JP

Wie bereits erwähnt, wird bei 30 bis 50 % der JP-Patienten eine Mutation festgestellt. Früher empfahlen einige Zentren keine Genotypisierung bei JP-Patienten mit dem Argument, dass die Häufigkeit der Identifizierung einer Mutation gering sei. Es gibt zwei Gründe, die für eine Genotypisierung bei JP sprechen. Der erste Grund ist, dass, wenn eine Mutation bei einem Probanden identifiziert wird, andere gefährdete Familienmitglieder mit nahezu 100-prozentiger Genauigkeit getestet werden können. Zweitens unterstützt die jüngste Entdeckung, dass eine Untergruppe von JP-Patienten möglicherweise an einem behandelbaren Syndrom, der HHT, leidet, die Identifizierung von JP-Patienten mit erhöhtem Risiko.

Bei etwa der Hälfte der JP-Patienten, bei denen eine Mutation festgestellt wurde, liegt eine Mutation im SMAD4-Gen auf Chromosom 18 vor. In der neueren Literatur wird berichtet, dass JP-Patienten mit SMAD4-Mutationen ein sehr hohes Risiko für das kombinierte JP-HHT-Syndrom haben und daher das JP-Krebsrisiko haben, aber auch ein Risiko für HHT-Komplikationen. Die Klassifizierung eines Patienten mit HHT kann schwierig sein und zahlreiche Untersuchungen erfordern. Daher ist es wichtig zu wissen, welche JP-Patienten nach ihrem Genotyp ein HHT-Risiko haben, damit die Patienten von HHT-Experten beurteilt werden können. Mutationen des Bone Morphogenetic Protein Receptor 1A (BMPR1A) Gens werden bei etwa 1/3 der JP-Patienten mit einer gefundenen Mutation gefunden. Kommerzielle Gentests sind für JP verfügbar.

Wie kann juvenile Polyposis verhindert werden?

Eine genetische Beratung ist wichtig. Derzeit ist die Wirksamkeit von Chemopräventionsmitteln bei JP nicht erwiesen.

Was ist bewiesen?

„Risk of colorectal cancer in juvenile polyposis“. Gut. vol. 56. 2007. pp. 965-967. (Bietet Krebsraten und Ergebnisse in einer großen JP-Kohorte.)

„Juveniles Polyposis-Syndrom“. World J Gastroenterol. vol. 17. 2011. pp. 4839-44. (Eine wertvolle Übersicht über JP.)