Abstract
Die Anwendung von 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) auf Mäusehaut führt zu einer starken und schnellen Induktion der epidermalen Ornithindecarboxylase (ODC; EC 4.1.1.17), eine phänotypische Veränderung, die als wesentlich für die Entstehung von Hauttumoren gilt. Die Induktion der ODC-Aktivität durch TPA wurde durch eine vorherige Behandlung der Haut mit Prostaglandinsynthesehemmern in der Reihenfolge Indomethacin > Naproxen > Flufenaminsäure > Acetylsalicylsäure gehemmt. Im Gegensatz dazu war Dexamethason, ein steroidaler Entzündungshemmer, bei einer 280-nmol-Dosis unwirksam.
Die hemmende Wirkung von Indomethacin auf die ODC-Induktion erwies sich als spezifisch. Die 280-nmol-Dosis von Indomethacin, die die Induktion der ODC-Aktivität um 80 % hemmte, hemmte nicht die Induktion der S-Adenosylmethionin-Decarboxylase und der zyklischen Adenosin-3′:5′-Monophosphat-Phosphodiesterase (EC 3.1.4.17) durch TPA. Darüber hinaus beeinträchtigte die Behandlung mit Indomethacin weder die normale epidermale Protein- noch die DNA-Synthese.
Die Hemmung der Induktion der ODC-Aktivität durch TPA durch die Prostaglandinsynthese-Inhibitoren wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von etwa 25 bis 100 nmol der Prostaglandine E1, E2, D2 oder des 6,9-Thio-Analogons von Prostaglandin I2 mit TPA vollständig aufgehoben. Im Gegensatz dazu waren die Prostaglandine F1α und F2α, 6-Keto-Prostaglandin F1α oder Arachidonsäure in Dosen von bis zu 100 nmol unwirksam. Die Verabreichung von 17 nmol TPA führte zu einem etwa dreifachen Anstieg der epidermalen Prostaglandin E- und F-Konzentrationen, und dieser Anstieg wurde durch eine Vorbehandlung mit 280 nmol Indomethacin blockiert.
Die Verabreichung von 280 nmol Indomethacin vor jeder TPA-Behandlung hemmte die Bildung von Hautpapillomen signifikant. Prostaglandin E2 allein konnte in einem Initiations-/Promotionsexperiment weder epidermale ODC-Aktivität induzieren noch Hauttumore fördern. Es wurde jedoch eine Potenzierung der TPA-induzierten ODC-Aktivität durch Prostaglandin E2 beobachtet.
Die Ergebnisse, dass die Verabreichung von Indomethacin vor der TPA-Behandlung die Anhäufung von Prostaglandinen, die Induktion der ODC-Aktivität und die Bildung von Hautpapillomen hemmt, legen nahe, dass (a) die Prostaglandine E1, E2, D2 und I2 eine Rolle bei der Induktion der ODC-Aktivität durch TPA spielen können und dass (b) die TPA-induzierte ODC-Aktivität eine wichtige Komponente des Mechanismus der Hauttumorförderung sein kann.