Interstitielles 4q-Deletionssyndrom einschließlich NR3C2, das Pseudohypoaldosteronismus verursacht

Abstract

Interstitielle und terminale Deletionen von Chromosom 4q werden seit vielen Jahren beschrieben und haben je nach Größe der vorhandenen Deletion unterschiedliche Phänotypen. Zu den klinischen Merkmalen können Entwicklungsverzögerungen, Wachstumsstörungen, digitale Unterschiede, dysmorphe Merkmale und kardiale Anomalien gehören. Hier wird ein Säugling mit Pseudohypoaldosteronismus vorgestellt, bei dem eine Deletion von 4q31.21q31.23, einschließlich NR3C2, festgestellt wurde. Heterozygote Mutationen in NR3C2 verursachen autosomal dominanten Pseudohypoaldosteronismus Typ 1 (PHA1A). Dies ist ein seltener Fall von PHA1A aufgrund einer zusammenhängenden interstitiellen Deletion und unterstreicht die Bedeutung der Untersuchung von Patienten mit überlappenden Deletionen auf PHA1A.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Established Facts

– Interstitielle und terminale Deletionen von Chromosom 4q haben variable Phänotypen, einschließlich Entwicklungsverzögerung, Wachstumsschwierigkeiten, digitale Unterschiede, dysmorphe Merkmale und kardiale Anomalien.

– Mutationen im Gen NR3C2, das auf Chromosom 4q lokalisiert ist, verursachen autosomal dominanten Pseudohypoaldosteronismus Typ 1 (PHA1A).

Neue Erkenntnisse

– Bei diesem Fall handelt es sich um einen Patienten mit einer seltenen 6,4-Mb-Deletion von 4q31.21q31.23, bei dem PHA1A aufgrund einer Deletion von NR3C2 festgestellt wurde.

– Patienten mit 4q-Deletionen, einschließlich NR3C2, sollten auf PHA1A untersucht werden, da dies manchmal subtil oder minimal symptomatisch sein kann.

In der Literatur wurde über zahlreiche Fälle von 4q-Deletionssyndromen berichtet, auch bekannt als 4q-Syndrom, ein variabler Phänotyp, der Wachstumsstörungen, digitale Anomalien, Entwicklungsverzögerungen, Autismus-Spektrum-Störungen, Herzfehler und Skelettfehler umfassen kann. Die Inzidenz wird auf 1 zu 100 000 geschätzt, wobei die meisten Deletionen de novo auftreten. Die Größe dieser Deletionen und die genauen Bruchpunkte variieren und reichen von kleinen interstitiellen Deletionen bis zu größeren terminalen Deletionen. Hier berichten wir über ein Neugeborenes mit einer 6,4-Mb-Deletion von 4q31.21q31.23 einschließlich NR3C2 (OMIM 600983), die im Rahmen eines Pseudohypoaldosteronismus (PHA) diagnostiziert wurde. Überlappende Deletionen sind in der Literatur selten; von den 6 Fällen mit überlappenden Deletionen umfassen nur 4 4q31.23; 2 Fälle wurden vor der Verfügbarkeit von Microarray durch Karyotypisierung identifiziert. NR3C2 kodiert für den Mineralokortikoidrezeptor, der auf Aldosteron reagiert und die Transkription verschiedener Zielgene reguliert, um den Flüssigkeitshaushalt und die Natrium- und Kaliumhomöostase zu fördern. Heterozygote pathogene Varianten mit Funktionsverlust in NR3C2 verursachen nachweislich autosomal-dominanten Pseudohypoaldosteronismus Typ 1 (PHA1A; OMIM 177735). Das interstitielle 4q-Deletionssyndrom wurde nur selten mit PHA1A in Verbindung gebracht, und wir berichten über diese ungewöhnliche Situation und erörtern die klinischen Auswirkungen.

Klinischer Bericht und Methoden

Der Patient wurde im Alter von 2 Monaten aufgrund eines abnormen Microarray-Ergebnisses erstmals stationär von der Genetik untersucht. Der kaukasische Mann wurde von einer 32-jährigen primigraviden Mutter in der 28. Schwangerschaftswoche aufgrund einer mütterlichen Präeklampsie per Kaiserschnitt geboren. Die Schwangerschaft wurde mit Hilfe von Clomifen und intrauteriner Insemination herbeigeführt, da die Mutter an einem polyzystischen Ovarialsyndrom litt. Die pränatalen Ultraschalluntersuchungen waren normal, mit Ausnahme einer zweigefäßigen Nabelschnur. In der Familienanamnese fiel auf, dass der Vater eine Sprachverzögerung aufwies; ansonsten war die Familienanamnese unauffällig. Es bestand keine Blutsverwandtschaft.

Bei der Geburt waren die Wachstumsparameter für das Gestationsalter ein Gewicht von 1.425 g (95. Perzentil, Z-Score 1,6), eine Länge von 40,6 cm (96. Perzentil, Z-Score 1,7) und ein Kopfumfang von 28 cm (96. Perzentil, Z-Score 1,7). Das Neugeborene wurde aufgrund seiner Frühgeburtlichkeit auf die Intensivstation für Neugeborene verlegt. Dort wurden bei ihm beidseitige Leistenbrüche festgestellt. Auf dieser Station wies der Säugling erhebliche Elektrolytanomalien auf, darunter Hyponatriämie, Hyperkaliämie, Hyperkalzämie und metabolische Azidose. Seine Elektrolytanomalien und sein erhöhter Aldosteronspiegel waren am ehesten mit einer PHA vereinbar. Eine Ultraschalluntersuchung der Nieren und der Blase verlief normal, und das Kind wurde einer Leistenbruchoperation unterzogen. Die Elektrolytanomalien verbesserten sich im Laufe der Zeit unter medizinischer Behandlung (Natriumchlorid-Supplementierung und Fludrocortison), und der Säugling wurde am 75. Lebenstag nach Hause entlassen.

Angesichts der Diagnose PHA wurde ein Gen-Panel einschließlich Sequenzierung und Deletions-/Duplikationsanalyse von SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G und NR3C2 durchgeführt. Zu den Methoden gehörte die DNA-Extraktion mit anschließender Next-Generation-Sequenzierung auf dem Illumina MiSeq-Instrument, das mit dem Burrows-Wheeler Aligner an das menschliche Referenzgenom (GRCh37/hg19) angeglichen wurde. Die Dosierungsanalyse wurde durch Normalisierung der Lesetiefe der Next-Generation-Sequenzierung durchgeführt. Dabei wurde eine heterozygote pathogene Ganzgen-Deletion von NR3C2 festgestellt (Bruchpunkte konnten nicht bestimmt werden, angegeben als c.1-?_2967?del).

Ein Chromosomen-Mikroarray wurde unter Verwendung von Kopienzahl- und Einzelnukleotid-Polymorphismus-Sonden auf einem Ganzgenom-Array mit der Affymetrix CytoScan HD-Plattform durchgeführt. Die Daten wurden unter Verwendung des NCBI Human Genome Build 37.1 (hg19) vom Februar 2009 analysiert und berichtet. Auf der Grundlage der Array-Ergebnisse wurde bei dem Patienten und seinen Eltern eine Metaphasen- und Interphasen-FISH der Region 4q31.22 mit der Sonde CTD-2228O15 (Mayo Clinic, Laboratory Developed Test) durchgeführt.

Der Säugling kam im Alter von 9,75 Monaten (6,75 Monate korrigiert aufgrund der Frühgeburtlichkeit) in die Genetikklinik. Er musste bis zum Alter von etwa 5 Monaten über eine nasogastrische Sonde ernährt werden. Der Säugling wies eine leichte Entwicklungsverzögerung auf; im Alter von 2 Monaten griff er nach Gegenständen und rollte sich im Alter von 9 Monaten unregelmäßig von vorne nach hinten. Im Alter von 9 Monaten konnte er noch nicht ohne Unterstützung sitzen. Im Rahmen der Frühförderung erhielt er Therapien, darunter Physio- und Ergotherapie. Bei der körperlichen Untersuchung zu diesem Zeitpunkt fielen spärliche Augenbrauen, normale Augenlider, eine bifide Nasenspitze mit nach oben gerichteter Nase, normal aussehende Ohren, spärliches Kopfhaar und beidseitige Klinodaktylie des 5. Die Wachstumsparameter (korrigiert um die Frühgeburtlichkeit) umfassten ein Gewicht von 6,44 kg (1. Perzentil, Z-Score -2,2), eine Länge von 64,8 cm (8. Perzentil, Z-Score -1,4) und einen Kopfumfang von 41,7 cm (3. Perzentil, Z-Score -1,9). Was die Behandlung seiner PHA anbelangt, so wurde Fludrocortison im Alter von 5 Monaten abgesetzt, und er erhielt weiterhin Natriumchloridpräparate.

Ergebnisse

Das chromosomale Microarray zeigte bei dem Patienten eine etwa 6,4-Mb-Deletion von 4q31.21 bis 4q31.23 (arr 4q31.21q31.23(143413519_149801344)×1), einschließlich NR3C2 (Abb. 1). Es wurden keine zusätzlichen pathologischen Kopienzahlvarianten festgestellt. Diese Deletion wurde auch durch FISH bestätigt, ish 4q31.22(CTD-2228O15×1). Beide Eltern zeigten ein normales FISH-Muster, ish 4q31.22(CTD-2228O15×2), was einen de novo-Ursprung bei unserer Patientin bestätigt. Es wurden keine elterlichen Rearrangements identifiziert.

Diskussion

Wir stellen einen seltenen Fall von interstitiellem 4q-Deletionssyndrom mit assoziierter PHA vor. PHA1A wird bekanntlich durch heterozygote Mutationen oder Störungen in NR3C2 verursacht und autosomal dominant vererbt. Einige Personen sind nur subklinisch von PHA betroffen, und selbst bei denjenigen, die betroffen sind, verläuft die Krankheit in der Regel mild und wird im Alter von mehreren Jahren nicht mehr behandlungsbedürftig. Große Deletionen, die einzelne oder mehrere Exons von NR3C2 umfassen, wurden auch bei Patienten mit PHA1A beobachtet.

In der Literatur wird bei Personen mit überlappenden Deletionen in der 4q-Region von Sprachverzögerungen, Lernschwierigkeiten, Makrozephalie, frontalem Buckel, vorstehender Oberlippe, bilateraler postaxialer Polydaktylie und Krampfanfällen berichtet. Obwohl in der Literatur viele 4q-Patienten beschrieben werden, wiesen nur 2 von ihnen Merkmale auf, die mit PHA in Einklang stehen könnten. Es wurde eine variable Penetranz von PHA festgestellt, da einige Personen mit NR3C2-Mutationen nicht betroffen waren oder einen milden Phänotyp aufwiesen, der nicht erkannt wurde. Funktionelle Studien deuten darauf hin, dass Mutationen in NR3C2 die Krankheit durch Haploinsuffizienz verursachen; daher ist es nicht überraschend, dass die Deletion des gesamten Gens in diesem Fall zum klinischen Phänotyp von PHA1A führte. Bei einem zuvor gemeldeten Patienten mit PHA1A wurde eine intragenische Deletion der Exons 3-5 von NR3C2 festgestellt, die auf einem Microarray identifiziert wurde, was eine weitere Unterstützung für den Funktionsverlust durch heterozygote Deletion darstellt, die zu PHA1A führt.

Unser Patient weist mehrere Merkmale auf, die zuvor bei Patienten mit überlappenden 4q-Deletionen beschrieben wurden, darunter Entwicklungsverzögerung, digitale Anomalien und Unterschiede in der Nasenform. Obwohl PHA1A nicht bei der Mehrzahl der Patienten festgestellt wurde, ist es durchaus möglich, dass subklinische Fälle übersehen wurden. In zwei Fällen mit Deletionen einschließlich 4q31.23, die anhand des Karyotyps identifiziert wurden, werden keine Elektrolytanomalien erwähnt; es liegen jedoch keine Microarray-Daten vor, um die Bruchpunkte der Deletionen und die Einbeziehung (oder den Ausschluss) von NR3C2 zu bestätigen. Bei einem Fall mit Opitz-C-Trigonozephalie-Syndrom und PHA, der 1990 veröffentlicht wurde, wurde später festgestellt, dass er eine Mikrodeletion von 4q28.3q31.23 aufwies, was zu einer proximalen Deletion von NR3C2 führte. Es gibt auch einen Fallbericht über einen Patienten mit einer 4q28.3q31.23-Deletion einschließlich NR3C2, bei dem eine Hyponatriämie festgestellt wurde; dieser Säugling verstarb aufgrund anderer Komorbiditäten. Die Autoren vermuteten, dass die Hyponatriämie durch die Deletion von NR3C2 verursacht worden sein könnte, brachten dies aber nicht speziell mit PHA1A in Verbindung. Es ist sehr gut möglich, dass die Hyponatriämie in diesem Fall auf eine nicht erkannte PHA zurückzuführen ist. Daher wird eine genaue Überwachung des Natriumspiegels bei Personen mit einer 4q-Deletion, einschließlich NR3C2, dringend empfohlen.

Die Deletion in unserem Fall umfasst 37 Gene, von denen die meisten derzeit nicht mit einem anerkannten klinischen Phänotyp in Verbindung gebracht werden. Zu den Genen, von denen bekannt ist, dass sie mit autosomal rezessiven Erkrankungen in dieser Region in Verbindung stehen, gehören GAB1 (OMIM 604439; autosomal rezessive Taubheit-26), SLC10A7 (OMIM 611459; Kleinwuchs, Amelogenesis imperfecta und Skelettdysplasie mit Skoliose) und MMAA (OMIM 607481; auf Vitamin B12 reagierende Methylmalonsäureurie). Das Kind hatte ein normales Hörscreening, ein normales metabolisches Neugeborenenscreening und keinen Hinweis auf eine Skelettdysplasie; es ist also unwahrscheinlich, dass er eine Mutation in einem dieser Gene auf dem anderen Allel hat. Das einzige Gen, von dem neben NR3C2 bekannt ist, dass es mit einer autosomal dominanten Erkrankung in dieser Region assoziiert ist, ist EDNRA (OMIM 131243). Spezifische pathogene gain-of-function-Varianten von EDNRA werden mit autosomal dominanter mandibulofazialer Dysostose mit Alopezie in Verbindung gebracht, was weder zum Phänotyp dieses Patienten noch zum Mutationsmechanismus passt.

Unser Fall des 4q-Syndroms wurde aufgrund seiner symptomatischen PHA diagnostiziert, aber das 4q-Mikrodeletionssyndrom kann auch durch andere klinische Merkmale bei Patienten ohne offensichtliche PHA-Symptome erkannt werden. Jeder Patient mit einer 4q-Deletion, einschließlich NR3C2, sollte daher angesichts der variablen Symptome der PHA endokrinologisch untersucht werden. Darüber hinaus sollte jedes Genpanel, das eine große Deletion von NR3C2 aufzeigt, eine Microarray-Untersuchung veranlassen, um nach größeren zusammenhängenden Deletionen zu suchen. Es ist durchaus denkbar, dass milde Fälle von PHA1A bei anderen Patienten mit 4q-Deletion übersehen worden sind. Es sind genauere Untersuchungen erforderlich, um die Häufigkeit klinisch relevanter PHA bei Patienten mit NR3C2-Deletionen zu bestimmen.

Danksagung

Die Autoren danken der Familie des Patienten für die Erlaubnis, diesen Fall zu veröffentlichen.

Ethikerklärung

Die Eltern der Patientin haben schriftlich ihr Einverständnis zur Veröffentlichung dieses Falles gegeben.

Auskunftserklärung

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte zu erklären.

Beiträge der Autoren

Alle Autoren waren an der Konzeption und Gestaltung der Arbeit beteiligt. A.B.P. schrieb den ersten Entwurf, der von K.I. und A.R. kritisch überarbeitet wurde. Die Autoren sind für diese Arbeit verantwortlich und haben sie zur Veröffentlichung freigegeben.

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