Diskussion
Vergleiche zwischen 17 US-Städten zeigen, dass der erste Spitzenwert der überhöhten P&I-Todesraten während der Herbstwelle der Influenzapandemie von 1918 in Städten, die mehrere NPIs zur Kontrolle der Krankheitsausbreitung in einem frühen Stadium der Epidemie einführten, um ≈50 % niedriger war als in Städten, die solche Interventionen erst spät oder gar nicht vornahmen. Dieser Befund deutet darauf hin, dass solche Maßnahmen in der Lage sein könnten, die Krankheitsübertragungsrate signifikant zu reduzieren, solange sie in Kraft bleiben.
Wenn NPIs auf unbestimmte Zeit beibehalten würden, sobald sie einmal eingeführt sind, würde man erwarten, dass frühe Maßnahmen mit einer Reduzierung sowohl der Spitzeninzidenz (und damit der Spitzensterblichkeitsrate) als auch der kumulativen Inzidenz oder der kumulativen übermäßigen Sterblichkeitsrate einhergehen würden. Die 1918 angewandten NPI hielten jedoch nicht unbegrenzt an; vielmehr scheinen die meisten NPI in den untersuchten Städten innerhalb von 2-8 Wochen gelockert worden zu sein, während sich die Möglichkeiten zur Wiedereinschleppung und Übertragung des Pandemievirus über viele Monate hinzogen. Wenn hochwirksame NPIs in einem frühen Stadium der Epidemie eingeführt werden und diese zu einer geringeren Epidemie führen, bleibt ein großer Teil der Bevölkerung anfällig für eine erneute Ausbreitung des Virus, sobald die Maßnahmen gelockert werden. In Ermangelung einer wirksamen Methode zur Herbeiführung einer Immunität in der nicht infizierten Bevölkerung (d. h. eines gut abgestimmten Impfstoffs) wird eine solche Epidemie wahrscheinlich zwei Phasen durchlaufen, wobei die erste Phase durch die NPIs gemildert wird und die zweite Phase nach der Lockerung der NPIs beginnt. Bei unserer Untersuchung von 17 Städten haben wir festgestellt, dass Städte, die die NPI früher eingeführt haben, während der ersten Welle niedrigere Spitzensterblichkeitsraten aufwiesen und ein größeres Risiko für eine große zweite Welle hatten. Diese Städte erlebten ihre zweite Welle tendenziell auch nach einer kürzeren Zeitspanne. Wie oben beschrieben, erlebte keine Stadt in unserer Analyse eine zweite Welle, während ihre Hauptbatterie von NPIs in Kraft war, und zweite Wellen traten erst nach der Lockerung der NPIs auf.
Eine abgeschwächte zweiphasige Epidemie kann zu einer kumulativen Morbiditäts- und Mortalitätsbelastung führen, die aufgrund des geringeren epidemischen Overshoot geringer ist als bei einer einzelnen unkontrollierten Epidemie (7⇓-9). Die Beziehung zwischen dem Zeitpunkt der vorübergehend aufrechterhaltenen NPIs und den endgültigen Ergebnissen ist jedoch kompliziert und nicht unbedingt monoton (10). Da unser Ziel darin bestand, den Nachweis für eine Auswirkung der NPIs auf die Übertragung zu erbringen und nicht zu beurteilen, ob die besonderen NPIs im Jahr 1918 lange genug aufrechterhalten wurden, um die epidemische Ausbreitung insgesamt zu verhindern, haben wir a priori die Spitzensterblichkeitsrate als Hauptergebnismaß definiert. In Übereinstimmung mit diesen Erwartungen war die Beziehung zwischen dem Zeitpunkt der Intervention und den Spitzensterblichkeitsraten stärker und statistisch überzeugender als die Beziehung zu den Gesamtsterblichkeitsraten im Jahr 1918.
Die wichtigste Einschränkung unserer Studie besteht darin, dass wir beobachtete wöchentliche überhöhte Sterblichkeitsraten als Ersatz für wöchentliche Morbiditätsraten in der Gemeinde verwendet haben, die für den Studienzeitraum nicht verfügbar sind. Wir sind der Meinung, dass nicht transformierte Übersterblichkeitsraten die zuverlässigste (und am wenigsten annahmenlastige) Aufzeichnung der Auswirkungen der Pandemie sind, aber es ist wichtig, darauf hinzuweisen, dass der Anteil der Todesfälle (CFP) im Jahr 1918 zwischen den Bevölkerungen variiert zu haben scheint, wahrscheinlich als Ergebnis eines unterschiedlichen Niveaus der allgemeinen öffentlichen Gesundheit, und es ist möglich, dass sie aus ähnlichen Gründen zwischen den Städten in den Vereinigten Staaten variierten. Unterschiedliche Muster der bakteriellen Besiedlung oder andere, nicht identifizierte Faktoren könnten ebenfalls zu den Unterschieden in der GFP beigetragen haben. Unterschiede in der GFP zwischen den Städten könnten einen systematischen Fehler in unsere Ergebnisse einbringen (weil sie zu einer höheren Gesamtzahl von Todesfällen in einem bestimmten Stadium der Epidemie und zu höheren Spitzenwerten in derselben Untergruppe von Städten führen würden). Mit der Verwendung einer normalisierten Spitzensterblichkeitsrate wollten wir diesen Fehler vermeiden. Wären unsere Ergebnisse Artefakte von Stadt-zu-Stadt-Variationen in der GFP, dann sollten die gefundenen Assoziationen nach dieser Normalisierung schwächer werden; tatsächlich war jede der stärksten Assoziationen nach der Normalisierung zumindest vergleichbar stark (Tabelle 2, Normalisierte Spitze), was darauf hindeutet, dass Variationen in der GFP die gefundenen Assoziationen nicht verursacht haben.
Allgemeiner ist eine mögliche Erklärung für unsere Ergebnisse, dass inhärent kleine Epidemien (d. h., (d. h. Epidemien mit flacheren und kleineren Gesamtmortalitätskurven aufgrund von Variationen in der CFP oder in anderen Faktoren, die in unserer Analyse nicht berücksichtigt wurden) als Artefakt unserer Definition von „früh“ mit früheren Interventionen assoziiert sein könnten. Sollte dies jedoch der Fall sein, müssten selbst unwirksame NPIs, einzeln betrachtet, mit niedrigeren Spitzensterblichkeitsraten korrelieren. Tatsächlich zeigten NPIs, die die Übertragung weniger wahrscheinlich direkt blockieren (z. B. die Einführung der Influenza als meldepflichtige Krankheit, die Schließung von Tanzlokalen und das Verbot von öffentlichen Beerdigungen), keinen solchen Zusammenhang. Die Tatsache, dass mehrere Einzelmaßnahmen nicht mit niedrigeren Spitzenwerten in Verbindung gebracht wurden, deutet darauf hin, dass dieses statistische Artefakt nicht vorliegt.
Vorangegangene Autoren haben festgestellt, dass Epidemien, die später begannen, tendenziell milder verliefen, und haben spekuliert, dass dies auf eine Abschwächung des verursachenden Virus zurückzuführen sein könnte (3). Obwohl die Abschwächung des Virus Veränderungen in der GFP im Verlauf der Pandemieperiode (die sich bis etwa März 1920 erstreckte) erklären könnte, scheint dieser Mechanismus angesichts der ausgeprägten Übertragbarkeit des tödlichen Virus und der kurzen Zeitabstände zwischen dem Ausbruch der Epidemien in verschiedenen Städten eine unwahrscheinliche Erklärung für die auffallende Variabilität der Ergebnisse während der Herbstwelle 1918 zu sein. Eine möglicherweise plausiblere Erklärung ist, dass die Gesundheitsbehörden und die Politik in den Städten, die später betroffen waren, schneller und aggressiver reagierten, weil sie mehrere Wochen vor der Schwere der Pandemie informiert waren. Vorbehaltlich der Einschränkungen, die eine lineare Regression bei einem so kleinen Datensatz mit sich bringt, haben wir festgestellt, dass das Stadium der Epidemie zum Zeitpunkt der Interventionen die Spitzensterblichkeit besser vorhersagte als der Zeitpunkt des Ausbruchs der Epidemie. Dieses Ergebnis lässt vermuten, dass der Zusammenhang zwischen frühem Eingreifen und niedrigerer Spitzensterblichkeit zu einem großen Teil dadurch erklärt werden kann, dass die später betroffenen Städte schneller reagierten. Ähnliche Ergebnisse wurden erzielt, wenn der Längengrad zusammen mit oder anstelle des Zeitpunkts des Ausbruchs der Epidemie in die Analyse einbezogen wurde. Obwohl uns keine mechanistische Hypothese bekannt ist, die die geografische Länge direkt mit der Schwere der Epidemie in Verbindung bringt, deutet unsere Analyse ebenfalls darauf hin, dass die geografische Länge kein wichtiger Faktor ist, der unsere Ergebnisse verfälscht.
In diesem Zusammenhang untermauert die Analyse der zweiten Spitzenwerte die Schlussfolgerung, dass die NPIs für die beobachteten niedrigeren ersten Spitzenwerte in den Städten verantwortlich sind, die die NPIs umgehend umgesetzt haben. Wären die niedrigeren ersten Spitzenwerte auf einen anderen Mechanismus zurückzuführen (z. B. ein weniger virulentes Virus, saisonale Veränderungen bei der Übertragung usw.), ist es schwer zu erklären, warum diese Städte mit niedrigen Spitzenwerten nach der Lockerung der NPI tendenziell größere zweite Spitzenwerte aufwiesen. Wenn andererseits die NPIs die erste Welle eindämmten, so dass in den Städten, in denen früh interveniert wurde, mehr empfängliche Personen zurückblieben, dann würde man in diesen Städten eine schwerere zweite Welle erwarten, wie sie auch beobachtet wurde. Insgesamt sehen wir diese Ergebnisse als Beweis dafür, dass die NPIs die Influenzaübertragung im Jahr 1918 reduzieren konnten, dass ihr Nutzen aber (wie zu erwarten) auf die Zeit beschränkt war, in der sie in Kraft blieben.
In Sensitivitätsanalysen fanden wir heraus, dass die Assoziationen zwischen frühem Eingreifen und besseren Ergebnissen verstärkt wurden, wenn wir die Interventionen auf der Grundlage der kumulativen Todesfälle bis zu 7 oder 10 Tage nach der Intervention festlegten, ein Versuch, die erwartete Verzögerung von der Fallinzidenz (die durch die Interventionen beeinflusst wird) bis zur Mortalität zu berücksichtigen. Zum Teil ist diese Verstärkung wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass die verzögerten Todeszahlen das wahre Stadium der Epidemie zum Zeitpunkt der Intervention besser widerspiegeln. Die Verwendung einer Verzögerungszeit auf diese Weise wirft jedoch Bedenken hinsichtlich der umgekehrten Kausalität auf. Wenn eine Verzögerung verwendet wird, die länger ist als die kürzeste Zeit von der Infektion bis zum Tod (z. B. der Median und nicht die Mindestzeit bis zum Tod), dann wird die Zahl der Todesfälle vor der Intervention, die unabhängige Variable in unserer Analyse, durch die Intervention selbst beeinflusst. Um solche Schwierigkeiten zu vermeiden, haben wir für unsere primäre Analyse den einfacheren, konservativeren Ansatz gewählt, das Stadium der Epidemie auf der Grundlage des Zeitpunkts der Intervention ohne Verzögerung zu definieren. Diese Wahl hat den zusätzlichen Vorteil, dass bei künftigen Pandemien die kumulative überhöhte Sterblichkeitsrate zum Zeitpunkt einer Intervention im Prinzip fast in Echtzeit bekannt ist, während die verzögerte Sterblichkeitsrate zum Zeitpunkt einer Intervention per definitionem nicht bekannt sein kann.
Die Implikationen unserer Analyse sollten mit Vorsicht interpretiert werden. Unsere univariaten Analysen des Zusammenhangs zwischen einzelnen NPIs und den Ergebnissen stimmen mit der Hypothese überein, dass die soziale Distanzierung durch die Schließung bestimmter Institutionen (Schulen, Kirchen und Theater) zu einer geringeren Übertragung führte, aber die Ähnlichkeit der Zeitpunkte der verschiedenen NPIs innerhalb einer bestimmten Stadt macht es sehr schwierig, die relativen Beiträge der einzelnen Interventionen zu unterscheiden (Abb. 2). Ebenso war es nicht möglich, die Auswirkungen von NPIs zu bewerten, die nur in einer kleinen Anzahl von Städten durchgeführt wurden oder die im Allgemeinen erst spät in der Epidemie, wenn überhaupt, umgesetzt wurden, wie z. B. Maßnahmen im Massentransitverkehr (Vorschriften zum Verbot von Menschenansammlungen und Einführung versetzter Geschäftszeiten zur Verringerung von Menschenansammlungen im Massentransitverkehr) oder Maskenverordnungen. Unabhängig davon, ob diese NPIs in bestimmten Städten, in denen sie früh eingeführt wurden, einen Unterschied gemacht haben könnten, war eine solche frühe Einführung nicht häufig genug, um beurteilen zu können, ob sie mit besseren Ergebnissen verbunden war. Eine dritte Überlegung ist, dass die historischen Aufzeichnungen nicht lückenlos sind, und es ist möglich, dass unser Quellenmaterial nicht die gesamte Bandbreite der eingesetzten Maßnahmen erfasst oder den tatsächlichen Zeitpunkt der Umsetzung der darin genannten Maßnahmen widerspiegelt. Schließlich weisen wir darauf hin, dass die Kausalität kompliziert sein kann; die eingesetzten Maßnahmen können selbst die beobachteten Effekte hervorgerufen haben, oder sie könnten durch eine veränderte Wahrnehmung der Epidemie und durch Veränderungen in nicht gemessenen privaten Verhaltensweisen gewirkt haben. Trotz dieser Vorbehalte in Bezug auf die Details der Interpretation deuten die in unseren Analysen festgestellten Zusammenhänge stark darauf hin, dass die aggressive Umsetzung von NPIs zu flacheren Epidemiekurven und einem Trend zu besseren Gesamtergebnissen im Herbst 1918 führte.
In dem Maße, in dem diese Ergebnisse Beweise dafür liefern, dass mehrere NPIs die Influenzaübertragung reduzieren und die Auswirkungen einer Pandemie abschwächen können, sollten sie die aktuellen Bemühungen im Zusammenhang mit der Pandemievorbereitung informieren. Insbesondere unterstreichen unsere Ergebnisse die Notwendigkeit eines raschen Handelns der Gesundheitsbehörden. Die stärkste Beziehung zwischen den Spitzensterblichkeitsraten und dem Zeitpunkt der NPIs wurde für die Anzahl der Maßnahmen beobachtet, die ergriffen wurden, bevor die CEPID 20/100.000 überschritt. Wenn wir von einer GFP von 2 % ausgehen, entspricht dies in etwa den Maßnahmen, die ergriffen wurden, bevor die durch Infektionen verursachten Todesfälle bei 1 % der Bevölkerung in einer bestimmten Stadt eingetreten waren. Angesichts der Wachstumsrate der Pandemie und der Verzögerung zwischen Infektion und Tod wären zu diesem Zeitpunkt vielleicht 3-6 % der Bevölkerung infiziert gewesen. Diese Erkenntnis unterstreicht die Notwendigkeit, sehr schnell einzugreifen, um die Ausbreitung der Krankheit einzudämmen. Gemeinden, die sich offensiv auf die Umsetzung von mehrstufigen NPIs vorbereiten, werden wahrscheinlich bessere Ergebnisse erzielen als Gemeinden, die solche Maßnahmen reaktiv einführen, und sie sind möglicherweise besser in der Lage, die durch strengere Maßnahmen wie die Schließung von Schulen verursachten Störungen zu bewältigen.
Ein wichtiges praktisches Thema, das weitere Untersuchungen erfordert, ist schließlich die Frage, wann solche Maßnahmen gelockert werden können. Die Auswirkungen der beobachteten Muster in Bezug auf den Zeitpunkt und die Schwere der zweiten Welle im Jahr 1918 scheinen jedoch klar zu sein. In Ermangelung eines wirksamen Impfstoffs bleiben Städte, die NPIs zur Abschwächung der Auswirkungen einer Pandemie einsetzen, anfällig. In der Praxis bedeutet dies, dass Städte im Falle einer schweren Pandemie wahrscheinlich länger als die 2-8 Wochen, die 1918 die Norm waren, NPIs aufrechterhalten müssen, bis die Produktionskapazitäten für Notimpfstoffe erhöht werden.