Der König und die Königin von Spanien enthoben Christoph Kolumbus im Jahr 1500 seines Gouverneursamtes. Seit seiner ersten Reise war Christoph Kolumbus Vizekönig und Gouverneur von Hispaniola gewesen. In dieser Funktion berief er seine drei Brüder und zwei Söhne in hohe Positionen in der Kolonialregierung. Während Kolumbus die Inseln der Neuen Welt weiter erforschte, verübte die Regierung unter seiner Führung Gräueltaten an den Ureinwohnern der Insel und den kolonialen Siedlern.
Geboren 1451 in der Republik Genua, wuchs Kolumbus an der nordwestlichen italienischen Küste auf. Schon in jungen Jahren arbeitete er zusammen mit seinem Vater in der Käserei der Familie. Als er 10 Jahre alt war, wurde Kolumbus von prominenten Kaufleuten angeheuert, um auf Schiffen zu arbeiten, die Waren von der Iberischen Halbinsel nach Irland transportierten. Kolumbus ließ sich in Lissabon in der Nähe seines Bruders nieder und arbeitete weiterhin für eine bekannte Kaufmannsfamilie als Spediteur und Importeur.
In Lissabon heiratete Kolumbus, bekam einen Sohn und lernte Latein, Portugiesisch und Kastilisch zu sprechen. Eine formale Ausbildung erhielt er nie, aber er war gebildet und las Werke über Astronomie, Geographie und Geschichte, wobei er ein besonderes Interesse an den Berichten von Reisenden wie Marco Polo zeigte.
Die Welt, in die Kolumbus hineingeboren wurde, war eine Welt der Gewalt und der Entdeckungen. Im Jahr 1453 fiel Konstantinopel an die osmanischen Türken. Handelsrouten, die einst freundlich und einladend für christliche Europäer waren, waren gefährlich und tödlich geworden. Die Europäer wollten unbedingt ihren Handel mit den asiatischen Gewürz- und Seidenstraßen aufrechterhalten. Entdecker und Seefahrer begannen, neue Routen nach Asien zu Land und zu Wasser zu suchen. Im Jahr 1470 schlug ein Astronom dem König von Portugal vor, von der Iberischen Halbinsel aus nach Westen zu segeln, um die lukrativen asiatischen Handelswege zu erreichen.
Segler, Entdecker, Kaufleute und Monarchen begannen nach neuen Handelsrouten zu suchen. Neue Technologien in der Seeschifffahrt und im Schiffsbau lieferten die notwendigen Werkzeuge für die Suche nach solchen Routen. Das Zeitalter der Entdeckungen war in vollem Gange. Im Jahr 1488 erreichte Bartolomeu Dias das Kap der Guten Hoffnung an der Südspitze Afrikas. Damit wurde die Erforschung des Ozeans von Europa aus gebremst. Kolumbus und sein Bruder hielten an ihrem Plan fest, von den Kanarischen Inseln aus nach Westen zu segeln.
Christopher und sein jüngerer Bruder Bartholomäus entwarfen einen Plan, um nach Westen zu segeln. Indem er von den Kanarischen Inseln vor der Westküste Afrikas die Segel setzte, errechnete Kolumbus, dass Japan schätzungsweise 3700 km entfernt war. Wenn er Recht hatte, und daran glaubte er fest, würde es einen neuen und schnellen Weg für Kaufleute zu den asiatischen Handelsmärkten geben. Die Realität sah natürlich anders aus. Nur wenige Entdecker wussten, dass es zwischen den Kanarischen Inseln und Japan eine Landmasse gab.
Um eine solche Entdeckungsreise durchführen zu können, benötigten die Brüder Kolumbus finanzielle Unterstützung. Zweimal stellten sie ihre Idee dem König von Portugal vor, der seine Unterstützung für den scheinbar abwegigen Vorschlag verweigerte. Bartholomäus Kolumbus reiste nach England, um eine Audienz beim damaligen König Heinrich VII. zu erhalten, wurde aber abgewiesen. Schließlich gelang es den Brüdern, eine Audienz bei Königin Isabella I. von Spanien zu erhalten.