Allgemein: In der Anfangsphase der Verabreichung von Allopurinol wurde über eine Zunahme von akuten Gichtanfällen berichtet, selbst wenn normale oder subnormale Serumharnsäurespiegel erreicht wurden. Dementsprechend sollten Erhaltungsdosen von Colchicin im Allgemeinen prophylaktisch gegeben werden, wenn mit Allopurinol begonnen wird. Darüber hinaus wird empfohlen, mit einer niedrigen Allopurinol-Dosis (100 mg täglich) zu beginnen und diese in wöchentlichen Abständen um 100 mg zu erhöhen, bis ein Serumharnsäurespiegel von 6 mg/dL oder weniger erreicht ist, ohne jedoch die empfohlene Höchstdosis (800 mg pro Tag) zu überschreiten. In einigen Fällen kann die Einnahme von Colchicin oder entzündungshemmenden Mitteln erforderlich sein, um Gichtanfälle zu unterdrücken. Nach einer mehrmonatigen Therapie werden die Anfälle in der Regel kürzer und weniger schwer. Die Mobilisierung von Uraten aus Gewebeablagerungen, die Schwankungen des Serumharnsäurespiegels verursachen, könnte eine mögliche Erklärung für diese Schübe sein. Selbst bei einer adäquaten Therapie mit Allopurinol kann es mehrere Monate dauern, bis der Harnsäurepool ausreichend abgebaut ist, um die akuten Anfälle unter Kontrolle zu bringen.
Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr, um eine tägliche Urinausscheidung von mindestens 2 Litern zu erreichen, und die Aufrechterhaltung eines neutralen oder vorzugsweise leicht alkalischen Urins sind wünschenswert, um (1) die theoretische Möglichkeit der Bildung von Xanthinsteinen unter dem Einfluss der Therapie mit Allopurinol zu vermeiden und (2) dazu beizutragen, die Ausfällung von Uraten in den Nieren von Patienten zu verhindern, die gleichzeitig urikosurische Mittel erhalten.
Bei einigen Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung oder schlechter Urat-Clearance wurde während der Verabreichung von Allopurinol ein Anstieg des BUN-Wertes beobachtet. Obwohl der dafür verantwortliche Mechanismus nicht bekannt ist, sollten Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in der Anfangsphase der Verabreichung von Allopurinol sorgfältig beobachtet und die Dosis verringert oder das Arzneimittel abgesetzt werden, wenn erhöhte Anomalien der Nierenfunktion auftreten und andauern.
Nierenversagen in Verbindung mit der Verabreichung von Allopurinol wurde bei Patienten mit Hyperurikämie als Folge von neoplastischen Erkrankungen beobachtet. Bei den Patienten, deren Nierenfunktionsstörung nach der Verabreichung von Allopurinol zunahm, traten gleichzeitig Erkrankungen wie ein multiples Myelom und eine kongestive Myokarderkrankung auf. Nierenversagen tritt auch häufig im Zusammenhang mit gichtartiger Nephropathie und selten mit Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit Allopurinol auf. Eine Albuminurie wurde bei Patienten beobachtet, die nach einer chronischen Glomerulonephritis und einer chronischen Pyelonephritis eine klinische Gicht entwickelten.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion benötigen niedrigere Allopurinol-Dosen als Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Therapie mit niedrigeren als den empfohlenen Dosen eingeleitet werden, und sie sollten in der Anfangsphase der Allopurinol-Gabe engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder verminderter Urat-Clearance ist die Halbwertszeit von Oxipurinol im Plasma stark verlängert. Daher kann eine Dosis von 100 mg pro Tag oder 300 mg zweimal wöchentlich oder möglicherweise weniger ausreichen, um eine ausreichende Hemmung der Xanthinoxidase aufrechtzuerhalten und die Serumuratspiegel zu senken.
Bei Patienten, die Allopurinol erhielten, wurde über Knochenmarkdepressionen berichtet, von denen die meisten gleichzeitig Medikamente erhielten, die diese Reaktion hervorrufen können. Dies ist bereits 6 Wochen bis zu 6 Jahre nach Beginn der Allopurinol-Therapie aufgetreten. In seltenen Fällen kann ein Patient während der Behandlung mit Allopurinol allein eine Knochenmarkdepression unterschiedlichen Grades entwickeln, die eine oder mehrere Zelllinien betrifft.
Informationen für Patienten: Die Patienten sollten über die folgenden Punkte informiert werden:
(1) Sie sollten gewarnt werden, Allopurinol abzusetzen und bei den ersten Anzeichen von Hautausschlag, schmerzhaftem Wasserlassen, Blut im Urin, Augenreizungen oder Schwellungen der Lippen oder des Mundes sofort ihren Arzt aufzusuchen. (2) Sie sollten daran erinnert werden, die gegen Gichtanfälle verordnete medikamentöse Therapie fortzusetzen, da sich der optimale Nutzen von Allopurinol um 2 bis 6 Wochen verzögern kann. (3) Sie sollten dazu angehalten werden, während der Therapie mehr Flüssigkeit zu sich zu nehmen, um Nierensteine zu vermeiden. (4) Wenn eine Einzeldosis Allopurinol gelegentlich vergessen wird, muss die Dosis beim nächsten Mal nicht verdoppelt werden. (5) Die gleichzeitige Einnahme von Allopurinol und Dicumarol, Sulfinpyrazon, Mercaptopurin, Azathioprin, Ampicillin, Amoxicillin und Thiazid-Diuretika kann mit gewissen Risiken verbunden sein, und die Patienten sollten die Anweisungen ihres Arztes beachten. (6) Aufgrund des gelegentlichen Auftretens von Schläfrigkeit sollten die Patienten Vorsichtsmaßnahmen treffen, wenn sie Aktivitäten nachgehen, bei denen Wachsamkeit erforderlich ist. (7) Die Patienten sollten Allopurinol nach den Mahlzeiten einnehmen, um Magenreizungen zu vermeiden.
Laboruntersuchungen: Die richtige Dosierung und der richtige Zeitplan für die Aufrechterhaltung der Serumharnsäure im Normalbereich lassen sich am besten anhand der Serumharnsäure als Index bestimmen.
Bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen werden in der Anfangsphase der Therapie regelmäßige Leberfunktionstests empfohlen (siehe WARNHINWEISE).
Allopurinol und sein primärer aktiver Metabolit, Oxipurinol, werden über die Nieren ausgeschieden; daher haben Veränderungen der Nierenfunktion einen erheblichen Einfluss auf die Dosierung. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei gleichzeitigen Erkrankungen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie Bluthochdruck und Diabetes mellitus, sollten regelmäßig Laborparameter der Nierenfunktion, insbesondere BUN und Serumkreatinin oder Kreatinin-Clearance, bestimmt und die Allopurinol-Dosierung des Patienten neu festgelegt werden.
Die Prothrombinzeit sollte bei Patienten, die Dicumarol und Allopurinol erhalten, regelmäßig neu bestimmt werden.
Arzneimittelwechselwirkungen: Bei Patienten, die Mercaptopurin oder IMURAN (Azathioprin) erhalten, erfordert die gleichzeitige Verabreichung von 300 bis 600 mg Allopurinol pro Tag eine Dosisreduzierung auf etwa ein Drittel bis ein Viertel der üblichen Dosis von Mercaptopurin oder Azathioprin. Eine spätere Anpassung der Mercaptopurin- oder Azathioprin-Dosis sollte auf der Grundlage des therapeutischen Ansprechens und des Auftretens toxischer Wirkungen erfolgen (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE).
Es wurde berichtet, dass Allopurinol die Halbwertszeit des Antikoagulans Dicumarol verlängert. Die klinische Grundlage dieser Arzneimittelwechselwirkung ist nicht bekannt, sollte aber beachtet werden, wenn Allopurinol an Patienten verabreicht wird, die bereits eine Dicumarol-Therapie erhalten.
Da die Ausscheidung von Oxipurinol der von Urat ähnelt, ist es wahrscheinlich, dass urikosurische Mittel, die die Ausscheidung von Urat erhöhen, auch die Ausscheidung von Oxipurinol erhöhen und somit den Grad der Hemmung der Xanthinoxidase verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von Urikosurika und Allopurinol wurde mit einem Rückgang der Ausscheidung von Oxypurinen (Hypoxanthin und Xanthin) und einem Anstieg der Harnsäureausscheidung im Vergleich zu Allopurinol allein in Verbindung gebracht. Obwohl bisher keine klinischen Nachweise für eine renale Ausscheidung von Oxypurinen bei Patienten erbracht wurden, die Allopurinol allein oder in Kombination mit harntreibenden Mitteln einnehmen, sollte diese Möglichkeit im Auge behalten werden.
Die Berichte, wonach die gleichzeitige Einnahme von Allopurinol und Thiazid-Diuretika bei einigen Patienten zur Verstärkung der Allopurinol-Toxizität beitragen kann, wurden in dem Versuch geprüft, eine Ursache-Wirkungs-Beziehung und einen Kausalmechanismus zu ermitteln. Die Durchsicht dieser Fallberichte zeigt, dass die Patienten hauptsächlich Thiaziddiuretika gegen Bluthochdruck erhielten und dass Tests zum Ausschluss einer verminderten Nierenfunktion als Folge einer hypertensiven Nephropathie nicht oft durchgeführt wurden. Bei den Patienten, bei denen eine Niereninsuffizienz nachgewiesen wurde, wurde jedoch die Empfehlung, die Allopurinol-Dosis zu senken, nicht befolgt. Obwohl ein kausaler Mechanismus und eine Ursache-Wirkungs-Beziehung nicht nachgewiesen sind, legen die derzeitigen Erkenntnisse nahe, dass die Nierenfunktion bei Patienten, die Thiaziddiuretika und Allopurinol einnehmen, auch dann überwacht werden sollte, wenn keine Niereninsuffizienz vorliegt, und dass die Dosierung bei Patienten, die eine solche Kombinationstherapie erhalten, noch konservativer angepasst werden sollte, wenn eine eingeschränkte Nierenfunktion festgestellt wird.
Bei Patienten, die Ampicillin oder Amoxicillin gleichzeitig mit Allopurinol erhalten, wurde über ein häufigeres Auftreten von Hautausschlägen berichtet als bei Patienten, die nicht beide Arzneimittel erhalten. Die Ursache für den berichteten Zusammenhang ist nicht bekannt.
Eine verstärkte Unterdrückung des Knochenmarks durch Cyclophosphamid und andere zytotoxische Mittel wurde bei Patienten mit neoplastischen Erkrankungen, außer Leukämie, in Gegenwart von Allopurinol berichtet. In einer gut kontrollierten Studie an Patienten mit Lymphomen, die eine Kombinationstherapie erhielten, erhöhte Allopurinol jedoch nicht die Knochenmarktoxizität von Patienten, die mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Bleomycin, Procarbazin und/oder Mechlorethamin behandelt wurden.
Die Umwandlung von Tolbutamid in inaktive Metaboliten wird nachweislich durch Xanthinoxidase aus der Rattenleber katalysiert. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen ist, wenn überhaupt, unbekannt.
Die Plasmahalbwertszeit von Chlorpropamid kann durch Allopurinol verlängert werden, da Allopurinol und Chlorpropamid um die Ausscheidung in den Nierentubuli konkurrieren können. Das Risiko einer Hypoglykämie, die auf diesen Mechanismus zurückzuführen ist, kann erhöht sein, wenn Allopurinol und Chlorpropamid bei Niereninsuffizienz gleichzeitig gegeben werden.
Seltene Berichte deuten darauf hin, dass der Cyclosporinspiegel bei gleichzeitiger Behandlung mit Allopurinol erhöht sein kann. Die Überwachung des Cyclosporinspiegels und eine mögliche Anpassung der Cyclosporindosierung sollten in Betracht gezogen werden, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden.
Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Labortests: Es ist nicht bekannt, dass Allopurinol die Genauigkeit von Labortests beeinträchtigt.
Schwangerschaft: Teratogene Wirkungen:Reproduktionsstudien wurden an Ratten und Kaninchen mit Dosen bis zum Zwanzigfachen der üblichen Humandosis (5 mg/kg pro Tag) durchgeführt, und es wurde festgestellt, dass es keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit oder Schädigung des Fötus durch Allopurinol gab. Es gibt einen veröffentlichten Bericht über eine Studie an trächtigen Mäusen, denen 50 oder 100 mg/kg Allopurinol intraperitoneal an den Trächtigkeitstagen 10 oder 13 verabreicht wurden. Bei Müttern, denen 100 mg/kg Allopurinol verabreicht wurde, gab es eine erhöhte Anzahl toter Föten, nicht aber bei denen, die 50 mg/kg erhielten. Bei Föten beider Allopurinol-Dosen wurde am 10. Trächtigkeitstag eine erhöhte Anzahl äußerer Missbildungen und am 13. Es kann nicht festgestellt werden, ob es sich dabei um eine fetale Wirkung oder um eine Wirkung handelt, die auf die mütterliche Toxizität zurückzuführen ist. Es gibt jedoch keine angemessenen oder gut kontrollierten Studien an schwangeren Frauen. Da Reproduktionsstudien an Tieren nicht immer auf die Reaktion beim Menschen schließen lassen, sollte dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft nur bei eindeutigem Bedarf angewendet werden.
Die Erfahrungen mit Allopurinol während der Schwangerschaft beim Menschen sind begrenzt, zum Teil weil Frauen im gebärfähigen Alter nur selten eine Behandlung mit Allopurinol benötigen. Im Jahr 2011 wurde jedoch in der Literatur ein Fallbericht veröffentlicht, in dem das Ergebnis einer vollständigen Schwangerschaft bei einer 35-jährigen Frau beschrieben wird, die seit ihrem 18. Lebensjahr immer wieder Nierensteine hatte und während der gesamten Schwangerschaft Allopurinol einnahm. Das Kind wies mehrere komplexe Geburtsfehler auf und starb im Alter von 8 Tagen. Ein zweiter Bericht aus dem Jahr 2013 (Hoeltzenbein M et al. (2013); PLoS ONE 8(6): e66637) enthielt Daten über 31 prospektiv ermittelte Schwangerschaften von Müttern, die während des ersten Trimesters unterschiedlich lange Allopurinol einnahmen. Die Gesamtrate der schwerwiegenden fetalen Fehlbildungen und der Spontanaborte lag innerhalb des normalen Erwartungsbereichs; ein Kind wies jedoch schwere Fehlbildungen auf, die denen ähnelten, die in dem zitierten früheren Fallbericht beschrieben wurden.
Stillende Mütter: Allopurinol und Oxipurinol wurden in der Milch einer Mutter gefunden, die Allopurinol erhielt. Da die Wirkung von Allopurinol auf den stillenden Säugling nicht bekannt ist, sollte bei der Verabreichung von Allopurinol an eine stillende Frau Vorsicht walten gelassen werden.
Pädiatrische Anwendung: Allopurinol ist nur selten für die Anwendung bei Kindern indiziert, mit Ausnahme von Kindern mit Hyperurikämie infolge von Malignität oder bestimmten seltenen angeborenen Fehlern des Purinstoffwechsels (siehe ANWENDUNG UND VERWENDUNG und ANWENDUNG UND VERBRAUCH).