Molekulare Grundlagen der 5-Fluorouracil-bedingten Toxizität: Lehren aus der klinischen Praxis

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Abstract

Wir möchten einen umfassenden Überblick über die molekularen Grundlagen der 5-Fluorouracil (5-FU)-Toxizität geben, bei der der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DYPD)-Mangel ein bekannter Mechanismus ist. Die Prävalenz eines partiellen DYPD-Mangels ist relativ häufig und liegt in der Allgemeinbevölkerung zwischen 3 und 5 %, während sie bei afroamerikanischen Frauen bis zu 12 % betragen kann. Es wurden mehr als 50 genetische Polymorphismen beschrieben, die mit einer verminderten Enzymaktivität in Zusammenhang stehen, wobei die Punktmutation c.1905+1G>A am häufigsten gefunden wird (52 % der Fälle), wobei die Prävalenz der Heterozygotie in der Allgemeinbevölkerung zwischen 1 und 2 % liegt. Es gibt verschiedene Methoden, um eine verminderte DYPD-Aktivität festzustellen; Funktionstests sind teuer und nur in spezialisierten Zentren erhältlich. Die Genotypisierung allein ist nicht zuverlässig genug, da einige der Polymorphismen möglicherweise nicht zu einer signifikant reduzierten DYPD-Aktivität führen. Die Rate der mit 5-FU oder Capecitabin assoziierten Kardiotoxizität scheint nicht mit einem DYPD-Mangel in Zusammenhang zu stehen und liegt schätzungsweise zwischen 1,2-8 %. Mehrere pathophysiologische Mechanismen scheinen zur Kardiotoxizität von 5-FU beizutragen, darunter Koronarspasmen, erhöhte endotheliale Thrombogenität und Myokardentzündung. Tegafur/Uracil und Raltitrexed könnten alternative Optionen für Patienten mit partiellem DYPD-Mangel bzw. vorheriger manifester 5-FU-Kardiotoxizität sein. Es wird erwartet, dass die Pharmakogenetik die Mechanismen, die mit der 5-FU-bedingten Toxizität in Verbindung stehen, weiter identifizieren und klären wird, was den onkologischen Fachgesellschaften helfen wird, spezifische Leitlinien für Tests vor der Behandlung zu formulieren.

  • 5-FU
  • Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel
  • Kardiotoxizität
  • genetische Polymorphismen
  • Raltitrexed
  • Tegafur/Uracil
  • Review

Capecitabin ist ein oral verabreichtes Pro-Wirkstoff von 5-Fluorouracil (5-FU), Es ist ein weit verbreitetes Chemotherapeutikum, das bei der Behandlung verschiedener bösartiger Erkrankungen eingesetzt wird, z. B.d. h. Dickdarm-, Magen-, Bauchspeicheldrüsen-, Brust- sowie Kopf- und Halskrebs. Es wird als intaktes Molekül über den Magen-Darm-Trakt aufgenommen (1, 2). Anschließend wird es in einem dreifachen enzymatischen Prozess durch die aufeinanderfolgende katalytische Aktivität von Carboxylesterase (Leber), Cytidin-Deaminase und Thymidin-Phosphorylase aktiviert. Diese Kaskade führt zur Bildung von 5-FU (1, 2). Bemerkenswert ist, dass in Krebszellen höhere Konzentrationen von Thymidinphosphorylase nachgewiesen wurden als in gesundem Gewebe (3). 5-FU wird weiter zu 5-Fluordesoxyuridinmonophosphat metabolisiert, das die Thimidylatsynthase (TYMS) hemmt. Letztere wandelt Desoxyuridinmonophosphat in Thymidinmonophosphat um, das ein Schlüsselmolekül für die DNA-Synthese ist (4). Darüber hinaus kann 5-FU direkt in die RNA eingebaut werden, wodurch die RNA-Transkription gestört wird, und, seltener, in die DNA, wodurch deren Replikation gehemmt wird (5).

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase DYPD ist der erste Schritt im Katabolismus der physiologischen Pyrimidine sowie von 5-FU und Capecitabin. Sie wird vorwiegend in der Leber exprimiert und deaktiviert mehr als 80 % des verabreichten 5-FU. Bis zu 20 % des 5-FU werden mit dem Urin ausgeschieden (6). Eine verminderte DYPD-Aktivität (DYPD-Mangel) führt zu einer verlängerten Halbwertszeit von 5-FU und damit zu schwerer Toxizität. Die DYPD-Aktivität wird durch verschiedene Faktoren beeinflusst, darunter zirkadiane Rhythmen, möglicherweise das Geschlecht, Wechselwirkungen mit Medikamenten, vor allem aber genetische Polymorphismen (7).

Es gibt ein gut beschriebenes autosomal-rezessives Syndrom bei pädiatrischen Patienten, bei dem sich ein vollständiger Mangel als Thymin-Uracilurie, Krämpfe und psychomotorische Retardierung manifestiert (8). Bei mit 5-FU/Capecitabin behandelten Patienten mit DYPD-Mangel kann die Toxizität potenziell tödlich sein, und es wurde ein ähnlich gut beschriebenes Syndrom beschrieben, das aus einer schweren und lang anhaltenden Panzytopenie besteht, die häufig mit Sepsis einhergeht, sowie aus einer schweren gastrointestinalen Toxizität mit refraktärer Diarrhoe, Erbrechen und schwerer Mukositis (9, 10).

Bei etwa 3-5 % der Allgemeinbevölkerung wurde eine partielle DYPD-Aktivität festgestellt (11). Es scheint jedoch eine große Variabilität zu geben, wobei bis zu 12 % der afroamerikanischen Frauen einen partiellen DYPD-Mangel aufweisen sollen (12). Ein DYPD-Mangel ist Berichten zufolge für mindestens 50 % der schweren Toxizität im Zusammenhang mit einer 5-FU-Behandlung verantwortlich. Die Häufigkeit der schädlichen Genpolymorphismen scheint jedoch relativ gering zu sein, so dass eine beträchtliche Anzahl von Fällen schwerer 5-FU-Toxizität ungeklärt bleibt (13-16). Die großen Unterschiede zwischen den gemeldeten Häufigkeiten von DYPD-Genpolymorphismen, die mit schwerer 5-FU-Toxizität assoziiert sind, lassen sich auf mehrere Faktoren zurückführen und werden von Amstutz et al. eingehend erläutert. (17) eingehend erläutert: i) die große Variabilität in der Häufigkeit potenziell schädlicher Polymorphismen in verschiedenen Populationen; ii) die Verwendung von Kombinationsbehandlungen in mehreren Studien im Gegensatz zu Fluoropyrimidin-Monotherapien, was die Möglichkeit zulässt, dass Nicht-Fluoropyrimidine zu der beobachteten Toxizität beitragen; iii) die relativ geringe Anzahl von Patienten, die eine Toxizität entwickelten und anschließend einer genetischen Analyse unterzogen wurden; und iv) Unterschiede bei den Einschlusskriterien für die Toxizität, wobei in einigen Studien Toxizitäten von weniger als Grad 2 berücksichtigt wurden, während in anderen Studien die Toxizität nur innerhalb der ersten beiden Chemotherapiezyklen beobachtet wurde.

Das DYPD-Gen (843 kb) befindet sich auf Chromosom 1p22 und besteht aus 23 Exons. Es wurden mehrere Tausend genetische Polymorphismen beschrieben, von denen sich die meisten jedoch auf nicht codierende Bereiche des Gens beziehen (17-19). Drei von ihnen wurden direkt mit der 5-FU-bedingten Toxizität in Verbindung gebracht; c.1679T>G und c.2846A>T führen zu einer verminderten Enzymaktivität, sind aber sehr selten (17). Der häufiger anzutreffende Polymorphismus c.1905+1G>A führt zu einer 165-bp-mRNA-Deletion, da Exon 14 anschließend geskippt wird, und das Produkt ist ein nicht-funktionelles Protein (20). Die Häufigkeit von c.1905+1G>A bei Patienten, die an schwerer 5-FU-Toxizität leiden, liegt Berichten zufolge zwischen 5,5 und 14 % (14, 15). Die Prävalenz der Heterozygotie des Polymorphismus c.1905+1G>A in der Allgemeinbevölkerung wird auf 0,5-1 % geschätzt (21, 22). Es wurde über kombinierte heterozygote Genotypen berichtet, die mit schwerer 5-FU-Toxizität assoziiert sind, wie z. B. das Zusammentreffen von c.1905+1G>A mit c.1679T>G sowie c.1905+1G>A mit c.2846A>T, was darauf hindeutet, dass eine Kombination von Polymorphismen zu der beobachteten Toxizität beitragen kann (23, 24). Im Gegensatz dazu wurde bei Trägern des c.1905+1G>A sowie anderer Polymorphismen eine normale DYPD-Aktivität festgestellt, was die Annahme einer funktionellen enzymatischen Kompensation durch eine erhöhte Aktivität der Wildtyp-Allele zulässt (25).

Die große Zahl ungeklärter Toxizitäten hat zur Identifizierung neuer molekularer Mechanismen geführt, die mit einer erhöhten Toxizität der 5-FU-Behandlung in Zusammenhang stehen und nicht mit den zuvor beschriebenen in Verbindung stehen. So gab es zunächst Hinweise darauf, dass eine Methylierung des DYPD-Genpromotors zu einem DYPD-Mangel führen kann. Eine spätere Analyse einer größeren Anzahl von Patienten ergab jedoch, dass dieser epigenetische Mechanismus wahrscheinlich nicht zu einem DYPD-Mangel beiträgt (26-28). Darüber hinaus wurden vor kurzem Polymorphismen in intronischen Bereichen des DYPD-Gens identifiziert, die zu einem abweichenden Spleißen der prä-mRNA und einem nicht funktionsfähigen Protein führen; die tiefe intronische Variante in Intron 10 (c.1129-5923C>G) führte zur Aufnahme von 44 zusätzlichen Basenpaaren in die reife DYPD-mRNA, was eine Verschiebung des Leserasters und damit ein vorzeitiges Stoppcodon zur Folge hatte. Die Häufigkeit dieser Variante wurde anschließend in 9 % einer Studienpopulation mit schwerer 5-FU-Toxizität festgestellt (29). Auch Polymorphismen, die andere Gene als DYPD, d. h. TYMS, betreffen, wurden mit erhöhter Toxizität in Verbindung gebracht; Patienten, die homozygot für das TS 3RG-Allel sind, wiesen im Vergleich zu heterozygoten oder solchen, die das 3RG-Allel nicht tragen, eine signifikant höhere Toxizität der Capecitabin-Behandlung sowie eine kürzere Ansprechdauer bei Patienten mit Brustkrebs auf (30). Ähnliche Ergebnisse wurden in einer anderen Studie präsentiert, in der die TYMS 2R/2R-Variante mit einem relativen Toxizitätsrisiko von 1,66 und die Methyl-Etetrahydrofolat-Reduktase c1298 C/C-Variante mit einem relativen Toxizitätsrisiko von 1,77 assoziiert war (31).

Um Personen zu identifizieren, die für eine Behandlung mit 5-FU oder Capecitabin nicht geeignet sind, wurden verschiedene Methoden zum Nachweis eines DYPD-Mangels angewandt: Genotypisierung, Radioimmunoassays zur Messung der DYPD-Aktivität in peripheren Blutlymphozyten sowie die Messung der Uracil-Konzentration in Serum, Urin oder Ausatemluft. Die Funktionstests sind jedoch in der Regel teuer, oft zeitaufwändig (Lymphozytentest im peripheren Blut), patientenunfreundlich (Uracil-Atemtest) und haben eine geringe Korrelation gezeigt, insbesondere bei Patienten mit partiellem Mangel. Außerdem gelten DNA-Sequenzierungstests allein nicht als zuverlässig genug, da viele der DYPD-Polymorphismen nicht mit einem funktionellen DYPD-Mangel in Verbindung gebracht werden. Die Messung des Verhältnisses von Uracil und Dihydrouracil im Plasma scheint eine relativ zuverlässige Methode mit einer hohen prognostischen Bedeutung für schwere Toxizität zu sein (7, 32).

Die orale Kombination eines anderen 5-FU-Prodrugs (Tegafur) mit Uracil (kompetitiver Inhibitor von DYPD) in einem molaren Verhältnis von 1:4 wurde bereits als alternative Option für Patienten mit partiellem DYPD-Mangel beschrieben. Der vorgeschlagene Wirkmechanismus besteht darin, dass die gleichzeitige orale Verabreichung beider Wirkstoffe die intakte Absorption von Fluoropyrimidin (Tegafur) ermöglicht, während Uracil DYPD erschöpft und somit zu einem künstlichen Zustand des partiellen DYPD-Mangels führt. Die schützende Rolle von Uracil gegen schwere 5-FU-bedingte Toxizität beruht auf der Annahme, dass die Tegafur-Dosis bereits für den oben genannten Zustand berechnet ist und daher eine Überdosierung vermieden wird. Der oben vorgeschlagene Wirkmechanismus ist auf Kritik gestoßen. Es gibt zwei große klinische Studien, in denen Uracil/Tegafur (UFT) und orales Leucovorin mit Fluorouracil und Leucovorin (LV) bei Patienten mit zuvor unbehandeltem metastasiertem Kolorektalkarzinom verglichen wurden; in der ersten wurde eine mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung von 3,4 Monaten mit UFT/LV und 3,3 Monaten (95% CI=2,5 bis 3,7 Monate) mit 5-FU/LV berichtet (p=0,591). Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede in Bezug auf Überleben, Tumoransprechen, Dauer des Ansprechens und Zeit bis zum Ansprechen. Bei den Patienten traten signifikant weniger Stomatitis/Mukositis (p<0,001) und Myelosuppression auf, was zu weniger Episoden von febriler Neutropenie (p<0,001) und weniger infektiösen Episoden (p=0,04) führte (33). Die zweite Studie berichtete über ein medianes Überleben von 12,4 Monaten (95% CI=11,2 bis 13,6 Monate) mit UFT/LV und 13,4 Monaten (95% CI=11,6 bis 15,4 Monate) mit 5-FU/LV (p=0,630). Die Hazard Ratio für das Überleben betrug 0,964 (95,6% CI=0,826 bis 1,125), was für ein gleichwertiges Überleben spricht. Die Gesamtansprechrate unterschied sich nicht zwischen den Behandlungsarmen (UFT/LV, 11,7%; 5-FU/LV, 14,5%; p=0,232). Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war zugunsten von 5-FU/LV (UFT/LV, 3,5 Monate; 5-FU/LV, 3,8 Monate; p=0,011), wobei die Toxizität bei UFT/LV im Vergleich zur ersten Studie (34) ebenfalls deutlich geringer war. Wir sind uns bewusst, dass UFT weltweit nur in begrenztem Umfang eingesetzt wird, dennoch ist es erwähnenswert, dass das National Institute of Clinical Excellence auf der Grundlage der oben genannten Ergebnisse den Einsatz von UFT im Vereinigten Königreich genehmigt hat. Schließlich ist UFT bei vollständigem DYPD-Mangel nach wie vor kontraindiziert, und bei partiellem Mangel wurde eine reduzierte Anfangsdosis vorgeschlagen (12, 35, 36).

Fluoropyrimidine sind mit dem Risiko einer Kardiotoxizität verbunden. In einer kürzlich erschienenen hervorragenden Literaturübersicht von Kelly et al. wurde festgestellt, dass die Gesamthäufigkeit der Kardiotoxizität zwischen 0,55-19 % liegt, mit einem Mittelwert von 5 % und einem Median von 3,85 % (37). Angina scheint die häufigste Manifestation zu sein, wobei bis zu 19 % der Patienten während der Behandlung Brustschmerzen entwickeln (38). Saif et al. berichteten, dass Angina bei 45 % der Patienten mit 5-FU-assoziierter Kardiotoxizität auftrat, während Myokardinfarkte bei 22 %, Arrhythmien bei 23 %, akute Lungenödeme bei 5 %, Herzstillstand und Perikarditis bei 1,4 % und Herzversagen bei 2 % beobachtet wurden (39). Darüber hinaus wurde berichtet, dass Bolus-Therapien mit einem geringeren Risiko für Kardiotoxizität verbunden sind (1,6-3 %), im Gegensatz zu verlängerten Infusionen, bei denen kardiale Ereignisse in einer Größenordnung von 7,6-18 % gemeldet wurden (40, 41).

Der Mechanismus, durch den 5-FU kardiale Toxizität hervorruft, ist weitgehend unbekannt. Eine der häufigsten Erklärungen in der Literatur ist der durch 5-FU ausgelöste Koronarspasmus (42,43). Darüber hinaus scheint 5-FU eine direkte Vasokonstriktion auf glatte Muskelzellen zu bewirken, die nachweislich von der Proteinkinase C abhängt (44). In Tiermodellen, die mit 5-FU behandelt wurden, wurde eine erhöhte endotheliale Thrombogenität festgestellt, was auf eine toxische Wirkung von 5-FU auf Endothelzellen hinweist (45). Darüber hinaus gibt es Hinweise auf eine direkte toxische Wirkung auf Myokardzellen, wobei in Tiermodellen je nach Dosis und Häufigkeit der Verabreichung von 5-FU unterschiedliche Pathologiemuster hervorgerufen wurden; in dieser Studie führte eine einzige Bolusdosis 5-FU zu einem massiven hämorrhagischen Myokardinfarkt mit Spasmen der proximalen Koronararterien, während wiederholte niedrigere Dosen von 5-FU eine toxische Myokarditis nachahmten (46). Schließlich wurde eine Rolle der 5-FU-Metaboliten bei der Pathogenese der Kardiotoxizität vermutet; 5-FU wird zu Alpha-Fluor-Beta-Alanin und anschließend zu Fluoracetat abgebaut, wobei letzteres ein Inhibitor des Krebszyklus und eine bekannte kardiotoxische Substanz ist (47). Es wurde kein direkter Zusammenhang zwischen Fluoropyrimidin-assoziierter Kardiotoxizität und DYPD-Mangel festgestellt, und kleine Fallserien zeigten keine DYPD-Polymorphismen bei den untersuchten Patenten (48). Letzteres deutet darauf hin, dass die an der Kardiotoxizität beteiligten Mechanismen wahrscheinlich unabhängig vom Funktionsniveau von DYPD sind.

Raltitrexed ist ein weiterer TYMS-Inhibitor, der möglicherweise als alternativer therapeutischer Ansatz bei nachgewiesener fluoropyrimidinbedingter Kardiotoxizität dienen könnte. Es ist ein wasserlösliches Molekül, das über den reduzierten Folatträger (RFC) und Folatrezeptoren (FR) in die Zellen gelangt (49). RFC wird sowohl von normalen als auch von Krebszellen exprimiert, während einige FR-Isoformen vor allem von Tumorzellen exprimiert werden (50, 51). Sobald Raltitrexed in die Zelle eingedrungen ist, wird es polyglutamiert, was zu einer stärkeren Hemmung von TYMS und einer längeren intrazellulären Verweildauer des Moleküls führt, so dass eine dreiwöchige Verabreichung des Medikaments möglich ist (52).

Raltitrexed wurde in mehreren klinischen Studien mit 5-FU verglichen, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Zytotoxika. Die mediane Überlebenszeit mit Raltitrexed liegt Berichten zufolge zwischen 9,7 und 10,9 Monaten, was mit der Überlebenszeit bei der Monotherapie mit 5-FU und Leucovorin (10-12,7 Monate) vergleichbar war (53). Darüber hinaus hat Raltitrexed in Kombination mit Oxaliplatin im Vergleich zur Chemotherapie mit 5-FU, LV und Oxaliplatin (FOLFOX) überlegene Ansprechraten (45 %) und ein ähnliches Gesamt- (15,6 Monate) und progressionsfreies Überleben (36 %, 17,2 Monate bzw. 8,7 Monate) gezeigt. Zwei Studien haben jedoch gezeigt, dass die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung mit 5-FU plus LV im Vergleich zur Raltitrexed-Monotherapie besser ist (53, 54).

Raltitrexed war gut verträglich und wies ein anderes Toxizitätsprofil als 5-FU auf; es war mit einem signifikant geringeren Risiko für hämatologische Toxizität, Diarrhö und Mukositis, aber einer höheren Inzidenz erhöhter Transaminasen und Asthenie verbunden. Kardiale Ereignisse wurden nicht mit Raltitrexed in Verbindung gebracht, und es wurde über Fälle berichtet, in denen sich die erneute Behandlung von Patienten, die zuvor an einer 5-FU-bedingten Kardiotoxizität litten, mit Raltitrexed als sicher erwiesen hat (53-55).

Schlussfolgerung

Es ist klar, dass das Verständnis und die weitere Klärung der molekularen Mechanismen, die der 5-FU-induzierten Toxizität zugrunde liegen, von zentraler Bedeutung für die Identifizierung von Patienten mit erhöhtem Risiko sind, um für sie ein geeignetes alternatives, sicheres Behandlungsschema auszuwählen. Es wird erwartet, dass die Pharmakogenetik bei der Identifizierung genetischer Polymorphismen, die mit erhöhter Toxizität in Verbindung stehen, eine wichtige Rolle spielen wird. In Anbetracht des Beispiels der Messung der Thiopurin-Methyltransferase-Aktivität vor Beginn der Behandlung mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin wird erwartet, dass die internationalen onkologischen Fachgesellschaften angesichts der sich abzeichnenden Wirksamkeits- und Toxizitäts-Biomarker spezifische Leitlinien formulieren werden, um den Arzt bei der Anpassung jedes einzelnen Behandlungsschemas zu unterstützen.

Fußnoten

  • Dieser Artikel ist online frei zugänglich.

  • Interessenkonflikt

    Die Autoren erklären, dass es keinen Interessenkonflikt gibt.

  • Erhalten am 14. Januar 2014.
  • Überarbeitung erhalten am 20. Februar 2014.
  • Angenommen am 21. Februar 2014.
  • Copyright© 2014 International Institute of Anticancer Research (Dr. John G. Delinassios), All rights reserved
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