Abirateronacetat
Wirkungsmechanismus
Abirateronacetat ist indiziert für die Verwendung in Kombination mit Prednison zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem CRPC, die zuvor eine Docetaxel-haltige Chemotherapie erhalten haben. Abirateron ist ein strukturelles Analogon von Pregnenolon und hemmt ein für die Androgensynthese notwendiges Enzym, die 17α-Hydroxylase/C17,20-Lyase (CYP17), die im Hoden-, Prostata- und Nebennierengewebe exprimiert wird. Die Hemmung von CYP17 führt zu einer Verringerung der Androgensynthese in den Hoden, den Nebennieren und dem Prostatagewebe und damit zu einer Verringerung der Serumspiegel von Testosteron und anderen Androgenen. Abirateron ist selektiver und spezifischer als Ketoconazol, das ebenfalls zur Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs eingesetzt wurde. Obwohl sich die Wirkung von Abirateron in erster Linie auf die Androgenproduktion beschränkt, kommt es zu einem reaktiven Anstieg des Corticotropins als sekundäre Reaktion der Hypophyse auf die teilweise Hemmung der Nebenniere, was zu einer erhöhten Mineralocorticoidproduktion führen kann. Dies kann zu Hypokaliämie und Bluthochdruck führen, die durch gleichzeitige Prednisongabe reduziert werden können.
Pharmakokinetik
Nach oraler Verabreichung werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Abirateron innerhalb von 1,5-4 Stunden erreicht (Mittelwert 2). Die Verabreichung mit Nahrung erhöht die systemische Exposition von Abirateron. Die maximale Konzentration (Cmax) war nach Verabreichung mit einer fettarmen Mahlzeit (7 % Fett, 300 Kalorien) 7-fach und nach Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit (57 % Fett, 825 Kalorien) 17-fach höher als im nüchternen Zustand. Ebenso war die AUC nach der fettarmen Mahlzeit um das 5-fache und nach der fettreichen Mahlzeit um das 10-fache höher.
Nach einer Dosis von 1000 mg lag die Cmax im Steady-State bei 226 ng/ml und die AUC bei 1173 ng-h/ml. Die Proteinbindung von Abirateron war >99% und das mittlere Verteilungsvolumen betrug 19.669 L. Abirateronacetat wird zu Abirateron metabolisiert und weist eine mittlere terminale Halbwertszeit von 12 Stunden auf. Nach Verabreichung von 14C-Abirateronacetat wurden 88% der Dosis mit den Fäzes und 5% mit dem Urin ausgeschieden.
Verabreichung
Abirateron ist als 250-mg-Tabletten erhältlich und wird in einer Dosis von 1000 mg täglich in Kombination mit Prednison 5 mg zweimal täglich verabreicht. Die Tabletten sollten unzerkaut und auf nüchternen Magen eingenommen werden, wobei 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Einnahme nichts gegessen werden darf. Die Halbwertszeit von Abirateron erhöhte sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung auf 18 Stunden und bei Patienten mit mittlerer Leberfunktionsstörung auf 19 Stunden. Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) sollten 250 mg täglich erhalten. Das Arzneimittel wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht. Wenn ein Patient während der Behandlung eine Hepatotoxizität entwickelt, sollte die Dosis bis zur Genesung zurückgehalten und dann wieder auf 750 mg/Tag erhöht werden. Wenn die Hepatotoxizität bei 750 mg wieder auftritt, sollte die Dosis bis zur Genesung ausgesetzt und wieder auf 500 mg/Tag eingestellt werden. Wenn die Hepatotoxizität bei 500 mg/Tag wieder auftritt, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Eine frühe Studie zeigte, dass die Verabreichung von Abirateron allein zu einem kompensatorischen Anstieg der luteinisierenden Hormonspiegel im Serum führte, der die unterdrückende Wirkung von Abirateron aufhob. Der Hersteller empfiehlt, dass Patienten, die Abirateron erhalten, weiterhin LHRH-Agonisten einnehmen sollten, und nimmt diese Empfehlung in seine Patienteninformationen auf. Die meisten der Patienten in den klinischen Studien hatten zuvor LHRH-Agonisten erhalten. Obwohl in den meisten Studien nicht angegeben wurde, dass die LHRH-Agonisten fortgesetzt wurden, gaben die meisten Studien an, dass der Serumtestosteronspiegel bei 50 ng/dl oder weniger gehalten wurde (Tabelle 3), was höchstwahrscheinlich das Ergebnis einer fortgesetzten LHRH-Gabe war. Zu den Zulassungskriterien für die Studie gehörten eine laufende Androgenentzugstherapie und ein Serumtestosteronspiegel von 50 ng/dL oder weniger.
Klinische Aktivität
Die klinischen Studien mit Abirateron sind in Tabelle 3 zusammengefasst. In einer Erweiterung des Phase-2-Teils einer Phase-1/2-Studie erhielten 42 Männer mit Chemotherapie-naivem CRPC Abirateron in einer täglichen Dosis von 1000 mg. Primärer Endpunkt war ein Rückgang des PSA-Wertes um 50 % oder mehr zu einem beliebigen Zeitpunkt nach 12 Wochen Behandlung, sekundärer Endpunkt ein PSA-Abfall um 30 % oder mehr. Messbare Zielläsionen wurden identifiziert und durch Computertomographie-Scans verfolgt. Veränderungen der Anzahl der zirkulierenden Tumorzellen (CTC) und die mediane Zeit bis zur PSA-Progression wurden ebenfalls verfolgt.
Ein PSA-Rückgang von 50 % oder mehr wurde bei 28 Patienten (67 %) beobachtet, während 71 % und 19 % der Patienten einen Rückgang von 30 % oder mehr bzw. 90 % oder mehr verzeichneten. Eine messbare Erkrankung lag bei 24 Patienten vor, von denen 9 (37,5 %) eine Rückbildung erlebten, die einem partiellen Ansprechen entsprach. Sechzehn Patienten (66 %) mit messbarer Erkrankung wiesen nach 6 Monaten keine Anzeichen einer Progression auf. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug 225 Tage. Die CTC-Zahlen fielen bei 10 von 17 Patienten von mehr als oder gleich 5 auf weniger als 5 Zellen/7,5 mL, wobei bei 12 von 17 Patienten ein Rückgang von 30 % oder mehr zu verzeichnen war. Dexamethason 0,5 mg/Tag wurde dem Regime von Patienten hinzugefügt, deren Krankheit unter Abirateron fortgeschritten war. Dreißig Patienten erhielten Dexamethason für 12 oder mehr Wochen nach dem Fortschreiten der Erkrankung, und bei 10 (33 %) wurde ein PSA-Abfall von 50 % oder mehr festgestellt, was die Autoren als Umkehrung der Resistenz gegen Abirateron interpretierten.
In einer kleinen Phase-2-Studie wurde Abirateron in einer Dosis von 1000 mg täglich an 47 Männer mit CRPC verabreicht, die zuvor eine Docetaxel-Therapie erhalten hatten. Der primäre Endpunkt war ein PSA-Abfall um 50 % oder mehr bei 7 der ersten 35 Patienten, woraufhin weitere Patienten in die Studie aufgenommen wurden. Sekundäre Endpunkte waren ein PSA-Rückgang um 30 % oder mehr oder um 90 % oder mehr. PSA-Rückgänge von 30 % oder mehr, 50 % oder mehr und 90 % oder mehr wurden bei 68 %, 51 % bzw. 15 % der Patienten beobachtet. Dreißig Patienten hatten eine messbare Erkrankung, von denen 8 (27 %) ein partielles Ansprechen erreichten. Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten des PSA-Wertes betrug 24 Wochen.
Ähnliche Ergebnisse wurden in einer anderen Phase-2-Studie derselben Gruppe berichtet, an der 58 Männer mit fortgeschrittenem metastasiertem CRPC teilnahmen, die zuvor mit Docetaxel behandelt worden waren. Diese Patienten erhielten Abirateron 1000 mg täglich plus Prednison 5 mg zweimal täglich. Der primäre Endpunkt war ein Rückgang des PSA-Wertes um 50 % oder mehr. Weitere Endpunkte waren das Ansprechen bei Patienten mit messbarer Erkrankung, Veränderungen des Leistungsstatus, die Zeit bis zur PSA-Progression und Veränderungen der CTC-Zahl. Ein PSA-Rückgang um 50 % oder mehr wurde bei 36 % der Patienten festgestellt, ein Rückgang um 30 % oder mehr bei 47 % und ein Rückgang um 90 % oder mehr bei 16 %. Ein Teilansprechen wurde bei 4/22 Patienten (18 %) beobachtet, und eine Verbesserung des Leistungsstatus wurde bei 28 % festgestellt. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug 24 Wochen. Neunundzwanzig Patienten hatten zu Beginn der Behandlung ungünstige CTC-Werte, von denen 10 (34 %) nach der Behandlung günstige Werte aufwiesen. Es gab keine Toxizitäten des Grades 4 und die einzige Toxizität des Grades 3 war Müdigkeit, die bei 2 % der Patienten auftrat. Die häufigsten Grad 1-2-Toxizitäten waren Müdigkeit (32%), Übelkeit (14%), Erbrechen (12%), Dyspnoe (10%) und periphere Ödeme (9%). Die Einbeziehung von Prednison bei allen Patienten führte zu deutlich weniger Hypokaliämie (5 % vs. 55 %), Bluthochdruck (<5 % vs. 17 %) und Flüssigkeitsretention (9 % vs. 15 %) als in der vorangegangenen Phase-2-Studie, in der Prednison nicht Teil des Schemas war.
Dieses Schema wurde dann in einer placebokontrollierten Phase-3-Studie eingesetzt. Insgesamt 1195 Patienten mit fortschreitender Erkrankung, vorheriger Docetaxel-Therapie und laufender Androgenentzugstherapie mit einem Serumtestosteronspiegel von 50 ng/dL oder weniger wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Prednison 5 mg zweimal täglich plus Abirateron 1000 mg täglich (n = 797) oder Placebo (n = 398). Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zur PSA-Progression, das progressionsfreie Überleben und das PSA-Ansprechen. Die Daten wurden entblindet, als eine Zwischenanalyse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten zeigte, dass die Ergebnisse die vorgegebenen Vorgaben übertrafen. Das mediane Gesamtüberleben war in der Abirateron-Gruppe signifikant länger (14,8 gegenüber 10,9 Monaten; p < 0,001). Abirateron und Prednison führten zu einer 35,4%igen Verringerung des Sterberisikos im Vergleich zu Prednison plus Placebo. Alle sekundären Endpunkte fielen ebenfalls zugunsten der Abirateron-Gruppe aus, einschließlich des PSA-Ansprechens (29 % gegenüber 6 %; p < 0,001), des progressionsfreien Überlebens (5,6 gegenüber 3,6 Monaten; p < 0,001) und der Zeit bis zur PSA-Progression (10,2 gegenüber 6,6 Monaten; p < 0,001).
Abirateron wurde bei Chemotherapie-naiven CRPC-Patienten in zwei kleinen Studien mit insgesamt 77 Patienten eingesetzt. In beiden Studien wurde Abirateron 1000 mg täglich untersucht. In der ersten Studie hatten 44 Patienten im Median 3 vorherige Hormontherapien erhalten, 70 % hatten Knochenmetastasen, und 21 hatten eine messbare Erkrankung. Bei mehr als 60 % der Patienten sank der PSA-Wert um 50 % oder mehr, und die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug 8,3 Monate. Zwölf von 21 Patienten mit messbarer Erkrankung (57 %) erreichten eine partielle Remission.
In der zweiten Studie erhielten 33 Patienten Abirateron plus Prednison 5 mg zweimal täglich. Die Patienten hatten im Median 2 vorherige Hormontherapien erhalten. Ein PSA-Rückgang um 50 % oder mehr wurde bei 79 % der Patienten festgestellt, und die mediane Zeit bis zum PSA-Anstieg betrug 16,3 Monate. Neun von 13 Patienten mit messbarer Erkrankung (69 %) erreichten eine partielle Remission. Diese Studien zeigten, dass Abirateron bei Patienten mit CRPC trotz der Anwendung von zwei oder mehr früheren Hormontherapien wirksam ist.
Eine Zwischenanalyse der Wirksamkeit von Abirateron bei Patienten mit chemotherapie-naivem CRPC wurde kürzlich in einer Phase-3-Studie durchgeführt. Patienten (n = 1088) mit asymptomatischer oder leicht symptomatischer metastasierter Erkrankung wurden nach dem Zufallsprinzip entweder Abirateron (1000 mg/Tag) plus Prednison (5 mg zweimal täglich) oder Placebo plus Prednison (5 mg zweimal täglich) zugewiesen. Die primären Endpunkte waren das röntgenologische progressionsfreie Überleben (rPFS) und das Gesamtüberleben. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22 Monaten zeigte sich eine signifikante Verbesserung des rPFS, das in der Placebogruppe 8,3 Monate betrug und in der Abiraterongruppe noch nicht erreicht worden war (HR 0,43; 95% CI 0,35 bis 0,52; p < 0,0001). Das mediane Gesamtüberleben betrug in der Placebogruppe 27,2 Monate und wurde in der Abiraterongruppe nicht erreicht (HR 0,75; 95% CI 0,61 bis 0,93; p = 0,0097). Bei den sekundären Endpunkten Zeit bis zum Beginn der Chemotherapie (25,2 vs. 16,8 Monate; HR 0,58; 95% CI 0,49 bis 0,69; p < 0,0001) und Zeit bis zur PSA-Progression (11,1 vs. 5,6 Monate; HR 0,49; 95% CI 0,42 bis 0,57; p < 0,0001) erzielte die Abirateron-Gruppe signifikant bessere Ergebnisse. Ein unabhängiger Überwachungsausschuss kam zu dem Schluss, dass alle Endpunkte zugunsten der Abirateron-Gruppe ausfielen, und empfahl, die Studie zu entblindet und die Placebo-Patienten auf die Abirateron-Behandlung umzustellen. Dies war die erste randomisierte Studie, die zeigte, dass die Hemmung der extragonadalen Androgensynthese bei Chemotherapie-naiven Patienten einen signifikanten Überlebens- und rPFS-Vorteil bewirken und zudem den Beginn der Chemotherapie verzögern kann. Dies könnte den Weg für den Einsatz von Abirateron vor einer Chemotherapie ebnen.
Nebenwirkungen
Abirateron wurde in der Phase-3-Studie gut vertragen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in der Abirateron- bzw. Placebogruppe waren Müdigkeit (44% vs. 43%), Flüssigkeitsretention und Ödeme (31% vs. 22%), Rückenschmerzen (30% vs. 33%), Übelkeit (30% vs. 32%), Arthralgie (27% vs. 23%), Verstopfung (26% vs. 31%), Knochenschmerzen (25% vs. 28%), Anämie (23% vs. 26%), Erbrechen (21% vs. 25%) und Diarrhöe (18% vs. 14%). Die meisten dieser Nebenwirkungen waren Grad 1-2. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3-4 in der Abirateron- bzw. Placebogruppe waren Müdigkeit (9 % vs. 10 %), Anämie (7 % vs. 8 %), Rückenschmerzen (7 % vs. 10 %) und Knochenschmerzen (6 % vs. 7 %).
Unerwünschte Wirkungen aufgrund erhöhter Mineralokortikoidspiegel als Folge der CYP17-Blockade traten unter Abirateron häufiger auf. Zu den spezifischen Wirkungen, die unter Abirateron signifikant häufiger auftraten als unter Placebo, gehörten Flüssigkeitsretention und Ödeme (31 % gegenüber 22 %; p = 0,04) und Hypokaliämie (17 % gegenüber 8 %; p < 0,001). Die gleichzeitige Verabreichung mit einem Kortikosteroid verringert den Einfluss von Kortikotropin und die Häufigkeit und Schwere dieser Reaktionen. Kardiale Ereignisse traten unter Abirateron häufiger auf (13 % gegenüber 11 %; p = 0,14). Die häufigsten kardialen Wirkungen unter Abirateron bzw. Placebo waren Tachykardie (3% vs. 2%) und Vorhofflimmern (2% vs. 1%). Die Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen war bei Abirateron und Placebo ähnlich (10 % bzw. 8 %).
Bei einer kleinen Gruppe von Patienten, die Abirateron zur Behandlung von fortgeschrittenem CRPC erhielten, wurde ein Aufflackern von Knochenscans beschrieben. Dreiunddreißig Patienten erhielten in einer Phase-2-Studie Abirateron plus Prednison. Der PSA-Wert wurde bei Studienbeginn und monatlich bestimmt, und Knochenscans wurden bei Studienbeginn und alle 3 Zyklen durchgeführt. Ein Knochenscan-Flare wurde als Fortschreiten der Krankheit definiert, wie es im Bericht eines Radiologen nach 3 Monaten Therapie bei einem PSA-Abfall von 50 % oder mehr beschrieben wurde, der sich dann 3 Monate später verbesserte oder stabil blieb. Sechsundzwanzig Patienten (79 %) erreichten einen PSA-Abfall von 50 % oder mehr, von denen 23 für einen möglichen Knochen-Scan-Flare auswertbar waren. Zwölf von 23 Patienten (52 %) hatten nach 3 Monaten schlechtere Knochenscans als zu Beginn der Behandlung. Nach 6 Monaten wiesen 4 dieser 12 Patienten eine Verbesserung und 7 eine Stabilität auf. Die Gesamthäufigkeit des Aufflackerns der Knochenscans lag bei 48 % und wurde bei 11 von 23 auswertbaren Patienten beobachtet. Bei einem Patienten verschlechterte sich der Scan nach 6 Monaten, obwohl der PSA-Wert weiter sank.