Ofev 100 mg Weichkapseln

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01XE31

Wirkmechanismus

Nintedanib ist ein niedermolekularer Tyrosinkinase-Inhibitor, der die Rezeptoren Platelet-derived Growth Factor Receptor (PDGFR) α und β, Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) 1-3 und VEGFR 1-3 einschließt. Darüber hinaus hemmt Nintedanib die Kinasen Lck (Lymphozyten-spezifische Tyrosin-Protein-Kinase), Lyn (Tyrosin-Protein-Kinase lyn), Src (proto-onkogene Tyrosin-Protein-Kinase src) und CSF1R (Kolonie-stimulierender Faktor 1-Rezeptor). Nintedanib bindet kompetitiv an die Adenosintriphosphat (ATP)-Bindungstasche dieser Kinasen und blockiert die intrazellulären Signalkaskaden, die nachweislich an der Pathogenese des fibrotischen Gewebeumbaus bei interstitiellen Lungenerkrankungen beteiligt sind.

Pharmakodynamische Wirkungen

In In-vitro-Studien mit menschlichen Zellen wurde gezeigt, dass Nintedanib Prozesse hemmt, von denen angenommen wird, dass sie an der Einleitung der fibrotischen Pathogenese, der Freisetzung pro-fibrotischer Mediatoren aus monozytären Zellen des peripheren Blutes und der Makrophagenpolarisierung zu alternativ aktivierten Makrophagen beteiligt sind. Nintedanib hemmt nachweislich grundlegende Prozesse der Organfibrose, die Proliferation und Migration von Fibroblasten sowie die Umwandlung in den aktiven Myofibroblasten-Phänotyp und die Sekretion von extrazellulärer Matrix. In Tierstudien an verschiedenen Modellen von IPF, SSc/SSc-ILD, rheumatoider Arthritis-assoziierter (RA-)ILD und anderen Organfibrosen hat Nintedanib entzündungshemmende und antifibrotische Wirkungen in Lunge, Haut, Herz, Niere und Leber gezeigt. Nintedanib hat auch eine vaskuläre Aktivität ausgeübt. Es verringerte die Apoptose der dermalen mikrovaskulären Endothelzellen und dämpfte den Umbau der Lungengefäße, indem es die Proliferation der glatten Muskelzellen der Gefäße, die Dicke der Lungengefäßwände und den Prozentsatz der verschlossenen Lungengefäße verringerte.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Idiopathische Lungenfibrose (IPF)

Die klinische Wirksamkeit von Nintedanib wurde bei Patienten mit IPF in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien mit identischem Design (INPULSIS-1 (1199.32) und INPULSIS-2 (1199.34)) untersucht. Patienten mit einer Ausgangs-FVC < 50% vorhergesagt oder einer Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLCO, korrigiert für Hämoglobin) < 30% vorhergesagt bei Studienbeginn wurden von den Studien ausgeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:2 auf eine Behandlung mit Ofev 150 mg oder Placebo zweimal täglich über 52 Wochen randomisiert.

Der primäre Endpunkt war die jährliche Rate der Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC). Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die Veränderung des Gesamtscores des Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) nach 52 Wochen gegenüber dem Ausgangswert und die Zeit bis zur ersten akuten IPF-Exazerbation.

Jährliche Rate der Abnahme der FVC

Die jährliche Rate der Abnahme der FVC (in ml) war bei Patienten, die Nintedanib erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten, signifikant reduziert. Der Behandlungseffekt war in beiden Studien konsistent. Siehe Tabelle 3 für einzelne und gepoolte Studienergebnisse.

Tabelle 3: Jährliche Rate der Abnahme der FVC (ml) in den Studien INPULSIS-1, INPULSIS-2 und deren gepoolte Daten – behandelter Satz

In einer Sensitivitätsanalyse, bei der davon ausgegangen wurde, dass bei Patienten mit fehlenden Daten in Woche 52 der FVC-Abfall nach dem letzten beobachteten Wert derselbe ist wie bei allen Placebo-Patienten, betrug der bereinigte Unterschied in der jährlichen Rate des Abfalls zwischen Nintedanib und Placebo 113.9 ml/Jahr (95% CI 69,2, 158,5) in INPULSIS-1 und 83,3 ml/Jahr (95% CI 37,6, 129,0) in INPULSIS-2.

Siehe Abbildung 1 für die Entwicklung der Veränderung vom Ausgangswert über die Zeit in beiden Behandlungsgruppen, basierend auf der gepoolten Analyse der Studien INPULSIS-1 und INPULSIS-2.

Abbildung 1: Mittlere (SEM) beobachtete FVC-Änderung vom Ausgangswert (ml) über die Zeit, gepoolte Studien INPULSIS-1 und INPULSIS-2

bid = zweimal täglich

FVC-Responder-Analyse

In beiden INPULSIS-Studien wurde der Anteil der FVC-Responder, definiert als Patienten mit einem absoluten Rückgang der FVC in % der Vorhersage von nicht mehr als 5 % (ein Schwellenwert, der auf das steigende Sterberisiko bei IPF hinweist), war in der Nintedanib-Gruppe im Vergleich zu Placebo signifikant höher. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Analysen beobachtet, die einen konservativen Schwellenwert von 10 % verwendeten. Siehe Tabelle 4 für einzelne und gepoolte Studienergebnisse.

Tabelle 4: Anteil der FVC-Responder nach 52 Wochen in den Studien INPULSIS-1, INPULSIS-2 und deren gepoolte Daten – behandelte Gruppe

1Responder-Patienten sind Patienten, bei denen die absolute Abnahme des FVC % vorhergesagt nicht mehr als 5% oder mehr als 10% beträgt, je nach Schwellenwert und mit einer FVC-Bewertung nach 52 Wochen.

2Basierend auf einer logistischen Regression.

Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (≥ 10 % absoluter Rückgang der FVC % Predicted oder Tod)

In beiden INPULSIS-Studien war das Risiko eines Fortschreitens der Erkrankung bei Patienten, die mit Nintedanib behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant reduziert. In der gepoolten Analyse betrug die HR 0,60, was auf eine 40 %ige Verringerung des Progressionsrisikos bei den mit Nintedanib behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo hinweist.

Tabelle 5: Häufigkeit von Patienten mit ≥ 10 % absolutem Rückgang der FVC % Predicted oder Tod über 52 Wochen und Zeit bis zur Progression in den Studien INPULSIS-1, INPULSIS-2, und deren gepoolten Daten – behandelter Satz

Änderung des SGRQ-Gesamtscores in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert

In der gepoolten Analyse der INPULSIS-Studien betrugen die SGRQ-Ausgangswertungen 39,51 in der Nintedanib-Gruppe und 39,58 in der Placebo-Gruppe. Die geschätzte mittlere Veränderung des SGRQ-Gesamtscores von Studienbeginn bis Woche 52 war in der Nintedanib-Gruppe geringer (3,53) als in der Placebo-Gruppe (4,96), mit einem Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen von -1,43 (95% CI: -3,09, 0,23; p=0,0923). Insgesamt ist die Wirkung von Nintedanib auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität, gemessen am SGRQ-Gesamtscore, bescheiden und deutet auf eine geringere Verschlechterung im Vergleich zu Placebo hin.

Zeit bis zur ersten akuten IPF-Exazerbation

In der gepoolten Analyse der INPULSIS-Studien wurde bei Patienten, die Nintedanib erhielten, im Vergleich zu Placebo ein numerisch geringeres Risiko einer ersten akuten Exazerbation beobachtet. Siehe Tabelle 6 für einzelne und gepoolte Studienergebnisse.

Tabelle 6: Häufigkeit von Patienten mit akuten IPF-Exazerbationen über 52 Wochen und Zeit bis zur ersten Exazerbation – Analyse auf der Grundlage der vom Prüfarzt berichteten Ereignisse in den Studien INPULSIS-1, INPULSIS-2, und deren gepoolten Daten – behandelter Satz

In einer vorab spezifizierten Sensitivitätsanalyse war die Häufigkeit von Patienten mit mindestens einer beschiedenen Exazerbation, die innerhalb von 52 Wochen auftrat, in der Nintedanib-Gruppe (1,9 % der Patienten) geringer als in der Placebo-Gruppe (5,7 % der Patienten). Die Analyse der Zeit bis zum Auftreten der festgestellten Exazerbationen unter Verwendung gepoolter Daten ergab eine Hazard Ratio (HR) von 0,32 (95% CI 0,16, 0,65; p=0,0010).

Überlebensanalyse

In der vorab spezifizierten gepoolten Analyse der Überlebensdaten der INPULSIS-Studien war die Gesamtsterblichkeit über 52 Wochen in der Nintedanib-Gruppe (5,5%) niedriger als in der Placebo-Gruppe (7,8%). Die Analyse der Zeit bis zum Tod ergab eine HR von 0,70 (95% CI 0,43, 1,12; p=0,1399). Die Ergebnisse aller Überlebensendpunkte (wie behandlungsbedingte Sterblichkeit und Sterblichkeit aufgrund von Atemwegserkrankungen) zeigten einen konsistenten numerischen Unterschied zugunsten von Nintedanib.

Tabelle 7: Gesamtmortalität über 52 Wochen in den Studien INPULSIS-1, INPULSIS-2, und deren gepoolte Daten – behandelter Satz

Langzeitbehandlung mit Ofev bei Patienten mit IPF (INPULSIS-ON)

An einer offenen Verlängerungsstudie von Ofev nahmen 734 Patienten mit IPF teil. Patienten, die den 52-wöchigen Behandlungszeitraum in einer INPULSIS-Studie abgeschlossen hatten, wurden in der Erweiterungsstudie INPULSIS-ON mit Ofev behandelt. Die mediane Behandlungsdauer für Patienten, die sowohl in der INPULSIS- als auch in der INPULSIS-ON-Studie mit Ofev behandelt wurden, betrug 44,7 Monate (Bereich 11,9 – 68,3). Zu den explorativen Wirksamkeitsendpunkten gehörte die jährliche Rate des Rückgangs der FVC über 192 Wochen, die bei allen behandelten Patienten -135,1 (5,8) ml/Jahr betrug und mit der jährlichen Rate des FVC-Rückgangs bei Patienten, die in den INPULSIS-Phase-III-Studien mit Ofev behandelt wurden, übereinstimmte (-113,6 mL pro Jahr). Das Nebenwirkungsprofil von Ofev in INPULSIS-ON entsprach dem in den INPULSIS-Phase-III-Studien.

IPF-Patienten mit fortgeschrittener Lungenfunktionseinschränkung (INSTAGE)

INSTAGE war eine multizentrische, multinationale, prospektive, randomisierte, doppelblinde, klinische Parallelgruppenstudie bei IPF-Patienten mit fortgeschrittener Lungenfunktionseinschränkung (DLCO ≤ 35 % prognostiziert) über 24 Wochen. 136 Patienten wurden mit einer Ofev-Monotherapie behandelt. Das Ergebnis des primären Endpunkts zeigte eine Verringerung des Gesamtscores des St. Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ) um -0,77 Einheiten in Woche W12, basierend auf der bereinigten mittleren Veränderung gegenüber dem Ausgangswert. Ein Post-hoc-Vergleich zeigte, dass der Rückgang der FVC bei diesen Patienten mit dem Rückgang der FVC bei Patienten mit weniger fortgeschrittener Erkrankung, die in den INPULSIS-Phase-III-Studien mit Ofev behandelt wurden, übereinstimmte.

Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Ofev bei IPF-Patienten mit fortgeschrittener Beeinträchtigung der Lungenfunktion entsprach dem in den INPULSIS-Phase-III-Studien beobachteten Profil.

Zusätzliche Daten aus der Phase-IV-Studie INJOURNEY mit Ofev 150 mg zweimal täglich und zusätzlichem Pirfenidon

Die gleichzeitige Behandlung mit Nintedanib und Pirfenidon wurde in einer explorativen, offenen, randomisierten Studie untersucht, randomisierten Studie von Nintedanib 150 mg zweimal täglich mit zusätzlichem Pirfenidon (titriert auf 801 mg dreimal täglich) im Vergleich zu Nintedanib 150 mg zweimal täglich allein bei 105 randomisierten Patienten über 12 Wochen untersucht. Primärer Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten mit gastrointestinalen unerwünschten Ereignissen von Studienbeginn bis Woche 12. Gastrointestinale unerwünschte Ereignisse traten häufig auf und entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil der einzelnen Komponenten. Durchfall, Übelkeit und Erbrechen waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die bei Patienten gemeldet wurden, die mit Pirfenidon zusätzlich zu Nintedanib bzw. mit Nintedanib allein behandelt wurden.

Die mittleren absoluten Veränderungen (SE) der FVC in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert betrugen -13,3 (17,4) ml bei Patienten, die mit Nintedanib und zusätzlichem Pirfenidon behandelt wurden (n=48), im Vergleich zu -40,9 (31,4) ml bei Patienten, die mit Nintedanib allein behandelt wurden (n=44).

Andere chronisch fibrosierende interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) mit progressivem Phänotyp

Die klinische Wirksamkeit von Ofev wurde bei Patienten mit anderen chronisch fibrosierenden ILD mit progressivem Phänotyp in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie (INBUILD) untersucht. Patienten mit IPF wurden ausgeschlossen. Patienten mit einer klinischen Diagnose einer chronisch fibrosierenden ILD wurden ausgewählt, wenn sie eine relevante Fibrose (mehr als 10 % fibrotische Merkmale) im HRCT aufwiesen und klinische Anzeichen einer Progression zeigten (definiert als FVC-Abnahme ≥10 %, FVC-Abnahme ≥ 5 % und <10 % mit Verschlechterung der Symptome oder der Bildgebung oder Verschlechterung der Symptome und Verschlechterung der Bildgebung in den 24 Monaten vor dem Screening). Die Patienten mussten eine FVC von 45 % oder mehr und eine DLCO von 30 % bis weniger als 80 % der Vorhersage haben. Die Patienten mussten trotz einer Behandlung, die in der klinischen Praxis für die jeweilige ILD als angemessen erachtet wurde, eine Progression aufweisen.

Insgesamt 663 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Ofev 150 mg bid oder ein entsprechendes Placebo für mindestens 52 Wochen. Die mediane Ofev-Exposition während der gesamten Studie betrug 17,4 Monate und die mittlere Ofev-Exposition während der gesamten Studie 15,6 Monate. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert auf der Grundlage des HRCT-Fibrosenmusters, das von zentralen Lesern beurteilt wurde. 412 Patienten mit HRCT mit UIP-ähnlichem Fibromuster und 251 Patienten mit anderen HRCT-Fibromustern wurden randomisiert. Für die Analysen in dieser Studie wurden zwei co-primäre Populationen definiert: alle Patienten (die Gesamtpopulation) und Patienten mit HRCT mit UIP-ähnlichem Fibromuster. Patienten mit anderen HRCT-Fibromustern bildeten die ‚ergänzende‘ Population.

Der primäre Endpunkt war die jährliche Rate der Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC) (in ml) über 52 Wochen. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die absolute Veränderung des Gesamtscores des King’s Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) in Woche 52, die Zeit bis zur ersten akuten ILD-Exazerbation oder zum Tod über 52 Wochen und die Zeit bis zum Tod über 52 Wochen.

Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter (Standardabweichung) von 65,8 (9,8, 27-87) Jahren und eine mittlere prozentuale FVC-Vorhersage von 69,0% (15,6, 42-137). Die zugrundeliegenden klinischen ILD-Diagnosen in den in der Studie vertretenen Gruppen waren Hypersensitivitätspneumonitis (26,1 %), autoimmune ILDs (25,6 %), idiopathische unspezifische interstitielle Lungenentzündung (18,9 %), nicht klassifizierbare idiopathische interstitielle Lungenentzündung (17,2 %) und andere ILDs (12,2 %).

Die INBUILD-Studie war nicht darauf ausgelegt, einen Nutzen von Nintedanib in spezifischen diagnostischen Untergruppen zu belegen. Konsistente Effekte wurden in Untergruppen auf der Grundlage der ILD-Diagnosen nachgewiesen. Die Erfahrungen mit Nintedanib bei sehr seltenen progressiven fibrosierenden ILDs sind begrenzt.

Jährliche Rate des Rückgangs der FVC

Die jährliche Rate des Rückgangs der FVC (in ml) über 52 Wochen wurde bei Patienten, die Ofev erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten, signifikant um 107,0 ml reduziert (Tabelle 8), was einem relativen Behandlungseffekt von 57,0 % entspricht.

Tabelle 8: Jährliche Rate der Abnahme der FVC (mL) über 52 Wochen

1Basierend auf einer zufälligen Koeffizientenregression mit festen kategorialen Effekten der Behandlung, HRCT-Muster, festen kontinuierlichen Effekten der Zeit, Baseline-FVC und einschließlich Interaktionen zwischen Behandlung und Zeit und zwischen Baseline und Zeit

Ähnliche Ergebnisse wurden in der co-primären Population von Patienten mit HRCT mit UIP-ähnlichem Fibromuster beobachtet. Der Behandlungseffekt war auch in der ergänzenden Population von Patienten mit anderen HRCT-Fibromustern konsistent (Interaktionswert p-value 0,2268) (Abbildung 2).

Abbildung 2 Forest Plot der jährlichen Rate des Rückgangs der FVC (ml) über 52 Wochen in den Patientenpopulationen

bid = zweimal täglich

Die Ergebnisse der Wirkung von Ofev bei der Verringerung der jährlichen Rate des Rückgangs der FVC wurden durch alle vorab spezifizierten Sensitivitätsanalysen bestätigt, und es wurden konsistente Ergebnisse in den vorab spezifizierten Wirksamkeitsuntergruppen beobachtet: Geschlecht, Altersgruppe, Rasse, vorhergesagter Ausgangs-FVC-Prozentwert und ursprüngliche klinische ILD-Diagnose in den Gruppen.

Abbildung 3 zeigt die Entwicklung der Veränderung der FVC gegenüber dem Ausgangswert im Laufe der Zeit in den Behandlungsgruppen.

Abbildung 3 Mittlere (SEM) beobachtete FVC-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (ml) über 52 Wochen

bid = zweimal täglich

Außerdem wurden günstige Auswirkungen von Ofev auf die bereinigte mittlere absolute Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in FVC % vorhergesagt in Woche 52 beobachtet. Die bereinigte mittlere absolute Veränderung der FVC in % der Vorhersage vom Ausgangswert bis Woche 52 war in der Nintedanib-Gruppe (-2,62 %) geringer als in der Placebo-Gruppe (-5,86 %). Der bereinigte mittlere Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen betrug 3,24 (95% CI: 2,09, 4,40, nominal p<0,0001).

FVC-Responder-Analyse

Der Anteil der FVC-Responder, definiert als Patienten mit einem relativen Rückgang der FVC % Predicted von nicht mehr als 5%, war in der Ofev-Gruppe im Vergleich zu Placebo höher. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Analysen mit einem Schwellenwert von 10 % beobachtet (Tabelle 9).

Tabelle 9: Anteil der FVC-Responder nach 52 Wochen in INBUILD

1Responder-Patienten sind diejenigen, die je nach Schwellenwert keine relative Abnahme von mehr als 5 % oder mehr als 10 % in FVC % vorhergesagt aufweisen und bei denen nach 52 Wochen eine FVC-Bewertung vorliegt (Patienten mit fehlenden Daten in Woche 52 wurden als Non-Responder betrachtet).

2Basierend auf einem logistischen Regressionsmodell mit der kontinuierlichen Kovariate FVC % vorhergesagt und der binären Kovariate HRCT-Muster

Zeit bis zur ersten akuten ILD-Exazerbation oder zum Tod

Über die gesamte Studie hinweg betrug der Anteil der Patienten mit mindestens einem Ereignis der ersten akuten ILD-Exazerbation oder des Todes 13,9 % in der Ofev-Gruppe und 19,6 % in der Placebo-Gruppe. Die HR betrug 0,67 (95% CI: 0,46, 0,98; nominal p=0,0387), was auf eine 33%ige Verringerung des Risikos der ersten akuten ILD-Exazerbation oder des Todes bei Patienten, die Ofev erhielten, im Vergleich zu Placebo hinweist (Abbildung 4).

Abbildung 4 Kaplan-Meier-Diagramm der Zeit bis zur ersten akuten ILD-Exazerbation oder zum Tod über die gesamte Studie

bid = zweimal täglich

Überlebensanalyse

Das Sterberisiko war in der Ofev-Gruppe niedriger als in der Placebo-Gruppe. Die HR betrug 0,78 (95% CI: 0,50, 1,21; nominal p=0,2594), was auf eine 22%ige Verringerung des Sterberisikos bei Patienten, die Ofev erhielten, im Vergleich zu Placebo hinweist.

Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (≥ 10% absoluter Rückgang des FVC % vorhergesagt) oder zum Tod

In der INBUILD-Studie war das Risiko eines Fortschreitens der Erkrankung (≥ 10% absoluter Rückgang des FVC % vorhergesagt) oder des Todes bei den mit Ofev behandelten Patienten verringert. Der Anteil der Patienten mit einem Ereignis betrug 35,2 % in der Ofev-Gruppe und 48,3 % in der Placebo-Gruppe. Die HR betrug 0,66 (95% CI: 0,53, 0,83; p=0,0003), was auf eine 34%ige Verringerung des Risikos einer Progression (≥ 10% absoluter Rückgang der FVC % Predicted) oder des Todes bei Patienten, die Ofev erhielten, im Vergleich zu Placebo hinweist.

Lebensqualität

Die bereinigte mittlere Veränderung des K-BILD-Gesamtscores in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert betrug -0,79 Einheiten in der Placebogruppe und 0,55 in der Ofev-Gruppe. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen betrug 1,34 (95 % KI: -0,31, 2,98; nominal p=0,1115).

Die bereinigte mittlere absolute Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Bereich Dyspnoe der Symptome des Lebens mit Lungenfibrose (L-PF) betrug in Woche 52 4,28 in der Ofev-Gruppe im Vergleich zu 7,81 in der Placebo-Gruppe. Die bereinigte mittlere Differenz zwischen den Gruppen zugunsten von Ofev betrug -3,53 (95% CI: -6,14, -0,92; nominal p=0,0081). Die bereinigte mittlere absolute Veränderung des L-PF-Symptom-Husten-Scores in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert betrug -1,84 in der Ofev-Gruppe im Vergleich zu 4,25 in der Placebo-Gruppe. Die bereinigte mittlere Differenz zwischen den Gruppen zugunsten von Ofev betrug -6,09 (95% CI: -9,65, -2,53; nominal p=0,0008).

Systemische Sklerose-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung (SSc-ILD)

Die klinische Wirksamkeit von Ofev wurde bei Patienten mit SSc-ILD in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie (SENSCIS) untersucht. Bei den Patienten wurde SSc-ILD auf der Grundlage der Klassifizierungskriterien des American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism von 2013 für SSc und einer hochauflösenden Computertomographie (HRCT) des Brustkorbs, die innerhalb der letzten 12 Monate durchgeführt wurde, diagnostiziert. Insgesamt wurden 580 Patienten in einer 1:1-Verhältnis entweder Ofev 150 mg bid oder ein entsprechendes Placebo für mindestens 52 Wochen zu erhalten, von denen 576 Patienten behandelt wurden. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem Antitopoisomerase-Antikörper-Status (ATA). Die einzelnen Patienten blieben bis zu 100 Wochen unter der verblindeten Studienbehandlung (mediane Ofev-Exposition 15,4 Monate; mittlere Ofev-Exposition 14,5 Monate).

Der primäre Endpunkt war die jährliche Rate des Rückgangs der FVC über 52 Wochen. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die absolute Veränderung des modifizierten Rodnan Skin Score (mRSS) in Woche 52 und die absolute Veränderung des Gesamtscores des Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert.

In der Gesamtpopulation waren 75,2 % der Patienten weiblich. Das Durchschnittsalter (Standardabweichung) betrug 54,0 (12,2, 20-79) Jahre. Insgesamt hatten 51,9 % der Patienten eine diffuse kutane systemische Sklerose (SSc) und 48,1 % eine begrenzte kutane SSc. Die mittlere (SD) Zeit seit dem ersten Auftreten eines Nicht-Raynaud-Symptoms betrug 3,49 (1,7) Jahre. 49,0 % der Patienten befanden sich bei Studienbeginn unter einer stabilen Mycophenolat-Therapie. Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit oder ohne Mycophenolat bei Studienbeginn war vergleichbar.

Jährliche Rate des Rückgangs der FVC

Die jährliche Rate des Rückgangs der FVC (mL) über 52 Wochen wurde bei Patienten, die Ofev erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten, signifikant um 41,0 mL reduziert (Tabelle 10), was einem relativen Behandlungseffekt von 43,8 % entspricht.

Tabelle 10: Jährliche Rate der Abnahme der FVC (mL) über 52 Wochen

1Basierend auf einer zufälligen Koeffizientenregression mit festen kategorialen Effekten der Behandlung, des ATA-Status, des Geschlechts, festen kontinuierlichen Effekten der Zeit, der Ausgangs-FVC, des Alters, der Größe und einschließlich Interaktionen zwischen Behandlung und Zeit und zwischen Ausgangswert und Zeit. Zufällige Effekte wurden für den patientenspezifischen Intercept und die Zeit einbezogen. Fehler innerhalb eines Patienten wurden durch eine unstrukturierte Varianz-Kovarianz-Matrix modelliert. Die interindividuelle Variabilität wurde durch eine Varianz-Komponenten-Varianz-Kovarianz-Matrix modelliert.

Die Wirkung von Ofev bei der Verringerung der jährlichen Rate des Rückgangs der FVC war in den vordefinierten Sensitivitätsanalysen ähnlich, und es wurde keine Heterogenität in vordefinierten Untergruppen (z. B. nach Alter, Geschlecht und Mycophenolat-Einsatz) festgestellt.

Außerdem wurden ähnliche Wirkungen auf andere Endpunkte der Lungenfunktion beobachtet, z. B. die absolute Veränderung der FVC in ml gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 (Abbildung 5 und Tabelle 11) und die Rate des Rückgangs der FVC in % der Vorhersage über 52 Wochen (Tabelle 12), was die Wirkung von Ofev auf die Verlangsamung des Fortschreitens von SSc-ILD weiter untermauert. Darüber hinaus hatten weniger Patienten in der Ofev-Gruppe einen absoluten FVC-Rückgang > 5 % vorhergesagt (20,6 % in der Ofev-Gruppe gegenüber 28,5 % in der Placebo-Gruppe, OR=0,65, p=0,0287). Der relative FVC-Rückgang in mL > 10 % war zwischen beiden Gruppen vergleichbar (16,7 % in der Ofev-Gruppe gegenüber 18,1 % in der Placebo-Gruppe, OR=0,91, p=0,6842). In diesen Analysen wurden fehlende FVC-Werte in Woche 52 mit dem schlechtesten Wert des Patienten unter der Behandlung ersetzt.

Eine explorative Analyse von Daten bis zu 100 Wochen (maximale Behandlungsdauer in SENSCIS) deutet darauf hin, dass der Behandlungseffekt von Ofev auf die Verlangsamung des Fortschreitens von SSc-ILD über 52 Wochen hinaus anhält.

Abbildung 5: Mittlere (SEM) beobachtete FVC-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (ml) über 52 Wochen

bid = zweimal täglich

Tabelle 11: Absolute Veränderung der FVC (mL) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52

1Basierend auf einem gemischten Modell für wiederholte Messungen (MMRM), mit festen kategorialen Effekten von ATA-Status, Besuch, Interaktion zwischen Behandlung und Besuch, Interaktion zwischen Basislinie und Besuch, Alter, Geschlecht und Größe. Der Besuch war die wiederholte Maßnahme. Fehler innerhalb der Patienten wurden durch eine unstrukturierte Varianz-Kovarianz-Struktur modelliert. Der bereinigte Mittelwert basierte auf allen analysierten Patienten im Modell (nicht nur auf Patienten mit einem Ausgangswert und einer Messung in Woche 52).

Tabelle 12: Jährliche Rate des Rückgangs der FVC (% vorhergesagt) über 52 Wochen

1Basierend auf einer Regression mit zufälligen Koeffizienten mit festen kategorischen Effekten der Behandlung und des ATA-Status, festen kontinuierlichen Effekten der Zeit und des Ausgangs-FVC und unter Einbeziehung von Interaktionen zwischen Behandlung und Zeit und zwischen Basislinie und Zeit. Zufällige Effekte wurden für den patientenspezifischen Intercept und die Zeit einbezogen. Fehler innerhalb eines Patienten wurden durch eine unstrukturierte Varianz-Kovarianz-Matrix modelliert. Die interindividuelle Variabilität wurde durch eine Varianz-Komponenten-Varianz-Kovarianz-Matrix modelliert

Veränderung des Modified Rodnan Skin Score (mRSS) in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert

Die bereinigte mittlere absolute Veränderung des mRSS in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert war zwischen der Ofev-Gruppe (-2,17 (95% CI -2,69, -1,65)) und der Placebo-Gruppe (-1,96 (95% CI -2,48, -1,45)) vergleichbar. Der bereinigte mittlere Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen betrug -0,21 (95% CI -0,94, 0,53; p = 0,5785).

Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) Gesamtscore in Woche 52

Die bereinigte mittlere absolute Veränderung des SGRQ-Gesamtscores in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert war zwischen der Ofev-Gruppe (0,81 (95% CI -0,92, 2,55)) und der Placebo-Gruppe (-0,88 (95% CI -2,58, 0,82)) vergleichbar. Die bereinigte mittlere Differenz zwischen den Behandlungsgruppen betrug 1,69 (95% CI -0,73, 4,12; p = 0,1711).

Überlebensanalyse

Die Sterblichkeit über die gesamte Studie war zwischen der Ofev-Gruppe (N = 10; 3,5%) und der Placebo-Gruppe (N = 9; 3,1%) vergleichbar. Die Analyse der Zeit bis zum Tod über die gesamte Studie ergab eine HR von 1,16 (95% CI 0,47, 2,84; p = 0,7535).

QT-Intervall

In einer speziellen Studie bei Nierenzellkrebspatienten wurden QT/QTc-Messungen aufgezeichnet und zeigten, dass sowohl eine orale Einzeldosis von 200 mg Nintedanib als auch mehrere orale Dosen von 200 mg Nintedanib, die zweimal täglich über 15 Tage verabreicht wurden, das QTcF-Intervall nicht verlängerten.

Pädiatrische Bevölkerungsgruppe

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Ofev in allen Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe bei IPF verzichtet (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).