OMIM Eintrag – % 100070 – AORTENANEURYSM, FAMILIAL ABDOMINAL, 1; AAA1

TEXT

Das Bauchaortenaneurysma ist eine multifaktorielle Störung mit mehreren genetischen und umweltbedingten Risikofaktoren. Die Störung kann als Teil eines erblichen Syndroms oder isoliert auftreten (Zusammenfassung von Kuivaniemi et al., 2003).

Genetische Heterogenität des abdominalen Aortenaneurysmas

Zu den kartierten Loci für das abdominale Aortenaneurysma gehören AAA1 auf Chromosom 19q13; AAA2 (609782) auf Chromosom 4q31; AAA3 (611891) auf Chromosom 9p21; und AAA4 (614375) auf Chromosom 12q13.

Loosemore et al. (1988) beschrieben 2 Brüder mit abdominalem Aortenaneurysma im Alter von 58 und 62 Jahren, deren Vater im Alter von 72 Jahren an einem rupturierten abdominalen Aortenaneurysma starb. Vier weitere Geschwister starben an einem Myokardinfarkt im Alter von 47 bis 61 Jahren. Loosemore et al. (1988) vermuteten, dass ein Mangel an Typ-III-Kollagen (siehe 120180) die Grundlage für die Aneurysmenbildung sein könnte. Der Anteil des Typ-III-Kollagens in Hautbiopsien des Unterarms wurde als genaues Spiegelbild des Anteils in der Aorta angeführt und soll bei den Brüdern gering gewesen sein.

Ward (1992) untersuchte den Zusammenhang zwischen dilatierten peripheren Arterien und Aortenaneurysma, indem er die Durchmesser der Arteria femoralis communis, der Arteria poplitea, der Arteria brachialis, der Arteria carotis communis, der Arteria carotis interna und der Arteria carotis externa mittels Farbfluss-Duplex-Scan bei 30 Kontrollpersonen und 36 Patienten mit Aortenaneurysma, die hinsichtlich Alter, Geschlecht, Rauchgewohnheiten und Bluthochdruck gleich waren, maß. Der mittlere Durchmesser der peripheren Arterien war bei Patienten mit Aortenaneurysma an allen Messstellen signifikant größer als bei den Kontrollpersonen. Die Erweiterung der peripheren Arterien wurde an Stellen festgestellt, die nur selten, wenn überhaupt, an Atherosklerose beteiligt sind. Ward (1992) kam zu dem Schluss, dass es bei Aortenaneurysmen eine allgemeine Dilatationsdiathese gibt, die möglicherweise nichts mit Atherosklerose zu tun hat.

In der Studie von Verloes et al. (1995) zeigten familiäre männliche Fälle ein signifikant früheres Rupturalter und eine höhere Rupturrate im Vergleich zu sporadischen männlichen Fällen sowie eine Tendenz (p kleiner als 0,05) zu einem früheren Alter bei der Diagnose.

AAA tritt bei etwa 1,5 % der männlichen Bevölkerung im Alter von über 50 Jahren auf. Mehrere Studien haben auf eine erhöhte Häufigkeit bei Verwandten ersten Grades von Patienten mit AAA hingewiesen. Aneurysmen der peripheren Arterien (Femoral-, Popliteal- und isolierte Iliakalarterien) sind seltener als Aortenaneurysmen (Lawrence et al., 1995), und Arteriomegalie (diffuse aneurysmatische Erkrankung) ist sogar noch seltener (Hollier et al., 1983). Periphere Aneurysmen und Arteriomegalie bergen ein hohes Risiko für Komplikationen wie Ruptur, Embolie oder Thrombose.

Tilson und Seashore (1984) berichteten über 50 Familien, in denen ein Bauchaortenaneurysma bei 2 oder mehr Verwandten ersten Grades aufgetreten war, hauptsächlich bei Männern. In 29 Familien waren mehrere Geschwister (bis zu 4) betroffen, in 2 Familien waren 3 Generationen betroffen, und in 15 Familien waren Personen in 2 Generationen betroffen. Drei komplexe Stammbäume wurden beobachtet: in einem waren beide Eltern und drei Söhne betroffen, in einem waren ein Mann und sein Onkel väterlicherseits betroffen und in einem waren ein Mann, sein Vater und sein Großonkel mütterlicherseits betroffen. Von den Familien der ersten Generation waren 3 Familien betroffen, in denen nur Frauen betroffen waren, darunter eine Gruppe eineiiger Zwillinge. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass, wenn ein einzelnes Gen verantwortlich ist, dieses wahrscheinlich autosomal vererbt wird, dass aber ein multigener Mechanismus nicht ausgeschlossen werden kann.

Clifton (1977) berichtete über 3 betroffene Brüder.

In North Carolina fanden Johnson et al. (1985) heraus, dass die Häufigkeit von Bauchaortenaneurysmen bei weißen Männern etwa dreimal so hoch ist wie bei schwarzen Männern, schwarzen Frauen oder weißen Frauen; alle drei letztgenannten Gruppen hatten etwa vergleichbare Häufigkeiten. Die Häufigkeit wurde durch eine Erhebung von Autopsien und eine Erhebung von abdominalen Computertomographien bei Personen im Alter von über 50 Jahren ermittelt.

Johansen und Koepsell (1986) verglichen die Familienanamnesen von 250 Patienten mit Bauchaortenaneurysma mit denen von 250 Kontrollpersonen. Von den Kontrollpersonen berichteten 2,4 % über einen Verwandten ersten Grades mit einem Aneurysma, verglichen mit 19,2 % der Patienten mit abdominalem Aortenaneurysma. Dies entspricht einer geschätzten 11,6-fachen Erhöhung des Risikos eines Bauchaortenaneurysmas bei Personen mit einem betroffenen Verwandten ersten Grades. Die Autoren schlugen vor, dass ein nichtinvasives Screening zur Früherkennung von Bauchaortenaneurysmen bei den Verwandten der betroffenen Personen gerechtfertigt sein könnte.

Durch Ultraschall-Screening fanden Collin et al. (1988) ein abdominales Aortenaneurysma bei 5,4 % der Männer im Alter von 65 bis 74 Jahren, und bei 2,3 % der Männer dieser Altersgruppe hatte das Aneurysma einen Durchmesser von 4 cm oder mehr.

Borkett-Jones et al. (1988) erhöhten die Zahl der gemeldeten Paare eineiiger Zwillinge mit konkordantem Bauchaortenaneurysma auf 4. In einer neunjährigen prospektiven Studie an 542 konsekutiven Patienten, die wegen eines Bauchaortenaneurysmas operiert wurden, fanden Darling et al. (1989) heraus, dass 82 (15,1 %) einen Verwandten ersten Grades mit einem Aneurysma hatten, verglichen mit 9 (1,8 %) der Kontrollgruppe von 500 Patienten ähnlichen Alters und Geschlechts ohne Aneurysma. Bei den Patienten mit familiärem Bauchaortenaneurysma handelte es sich häufiger um Frauen (35 % gegenüber 14 %), und Männer mit familiärem Bauchaortenaneurysma waren in der Regel etwa 5 Jahre jünger als die Frauen. Zwischen den Patienten mit nichtfamiliären und familiären Bauchaortenaneurysmen wurde kein signifikanter Unterschied in Bezug auf die anatomische Ausdehnung, die Häufigkeit, die assoziierte Verschlusskrankheit oder die Blutgruppe festgestellt. Das Rupturrisiko war stark mit der familiären Erkrankung und dem Vorhandensein eines weiblichen Mitglieds mit Aneurysma korreliert (63 % gegenüber 37 %). Darling et al. (1989) schlugen den Begriff „Schwarze-Witwe-Syndrom“ vor, weil das Vorhandensein einer betroffenen Frau in der Familie von großer Bedeutung ist.

Auf der Grundlage einer Studie an Verwandten ersten Grades von 91 Probanden lehnten Majumder et al. (1991) das nicht-genetische Modell ab und kamen zu dem Schluss, dass das einfachste genetische Modell darin besteht, dass die Anfälligkeit für abdominale Aortenaneurysmen durch ein rezessives Gen an einem autosomalen diallelischen Hauptlocus bestimmt wird.

Fitzgerald et al. (1995) untersuchten die Inzidenz des abdominalen Aortenaneurysmas bei den Geschwistern von 120 Patienten, bei denen ein AAA bekannt war. Bei zwölf Prozent der Geschwister wurde ein Aneurysma festgestellt, darunter 22 % der männlichen Geschwister, aber nur 3 % der weiblichen Geschwister. Bei männlichen Geschwistern mit Bluthochdruck war die Wahrscheinlichkeit, ein AAA zu haben, höher.

In der Studie von Verloes et al. (1995) betrug das relative Risiko für männliche Geschwister eines männlichen Patienten 18. Die Segregationsanalyse mit dem gemischten Modell ergab einen Einzelgeneffekt mit dominantem Erbgang als wahrscheinlichste Erklärung für das familiäre Auftreten. Die Häufigkeit des morbiden Allels betrug 1:250, und seine altersbedingte Penetranz war nicht höher als 0,4.

Im Rahmen einer Übersichtsarbeit über das abdominelle Aortenaneurysma als multifaktoriellen Prozess untersuchte Henney (1993) Familienstudien und die Molekulargenetik. In einer Übersichtsarbeit, die sich auf chirurgische Aspekte konzentrierte, kommentierte Ernst (1993), dass „es wenig Unterstützung für Atherosklerose als einheitliche Ursache gibt…mehrere Faktoren scheinen eine wichtige Rolle zu spielen, einschließlich familiärer Häufung…

Anhand von Fragebögen und telefonischen Befragungen sammelten Verloes et al. (1995) Familiendaten von 324 Probanden mit abdominalem Aortenaneurysma und ermittelten Mehrgenerationen-Stammbäume von 313 Familien, darunter 39 mit mehreren betroffenen Patienten. Es gab 276 sporadische Fälle (264 Männer; 12 Frauen); 81 Fälle gehörten zu Mehrgenerationenstammbäumen (76 Männer; 5 Frauen).

Baird et al. (1995) sammelten Informationen über AAA von 126 Probanden mit abdominalem Aortenaneurysma und 100 Kontrollen (Patienten mit Kataraktoperation). Von 427 Geschwistern der Probanden hatten 19 (4,4 %) ein wahrscheinliches oder definitives AAA, verglichen mit 5 (1,1 %) von 451 Geschwistern der Kontrollen. Das kumulative Lebenszeitrisiko für AAA im Alter von 83 Jahren lag bei 11,7 % bzw. 7,5 %. Das AAA-Risiko begann in einem früheren Alter und stieg bei den Geschwistern der Probanden schneller an als bei den Geschwistern der Kontrollen. Der Risikovergleich, der auf den Ergebnissen des Ultraschallscreenings von 54 geografisch erreichbaren Geschwistern der Probanden und den 100 Kontrollen basierte, zeigte ein ähnliches Muster. Bei 10 Geschwistern von Probanden, d. h. 19 %, wurde im Ultraschall ein AAA festgestellt, gegenüber 8 % bei den Kontrollen.

Lawrence et al. (1998) erstellten Stammbäume für Verwandte ersten Grades von 140 Patienten, bei denen zwischen 1988 und 1996 in Salt Lake City, Utah, ein peripheres arterielles Aneurysma, eine Arteriomegalie oder ein AAA diagnostiziert wurde. Bei Patienten mit peripherem arteriellem Aneurysma (n = 40) lag die familiäre Inzidenzrate für ein Aneurysma bei 10 % (4 von 40), bei Patienten mit AAA (n = 86) bei 22 % (19 von 86) und bei Patienten mit Arteriomegalie (n = 14) bei 36 % (5 von 14). Das AAA war das am häufigsten diagnostizierte Aneurysma bei Verwandten ersten Grades (86 %; 24 von 28). Die meisten Aneurysmen (85 %) traten bei Männern auf. Lawrence et al. (1998) schlugen vor, dass Verwandte von Patienten mit AAA, peripherem arteriellem Aneurysma oder Arteriomegalie durch eine körperliche Untersuchung auf periphere aneurysmatische Erkrankungen untersucht werden können. Das Screening mittels einer Ultraschalluntersuchung der Aorta sollte auf Verwandte ersten Grades von Patienten mit Aortenaneurysmen oder Arteriomegalie beschränkt werden.

Rossaak et al. (2000) gaben eine familiäre Inzidenz von 11 bis 20 % für AAA an.

Kuivaniemi et al. (2003) identifizierten 233 Familien, in denen bei mindestens 2 Personen ein abdominales Aortenaneurysma diagnostiziert wurde. Die Familien stammten aus 9 verschiedenen Nationalitäten, waren aber alle weiß. In diesen Familien gab es 653 Aneurysma-Patienten, mit einem Durchschnitt von 2,8 Fällen pro Familie. Die meisten Familien waren klein, mit nur 2 betroffenen Personen. Es gab jedoch auch 6 Familien mit 6, 3 mit 7 und 1 mit 8 betroffenen Personen. Die meisten Probanden (82 %) und die betroffenen Verwandten (77 %) waren männlich, und die häufigste Verwandtschaft zum Probanden war ein Bruder. Die meisten Familien (72 %) schienen ein autosomal rezessives Vererbungsmuster aufzuweisen, während in 58 Familien (25 %) die Bauchaortenaneurysmen autosomal dominant vererbt wurden, und in 8 Familien konnte die familiäre Häufung durch einen autosomal dominanten Erbgang mit unvollständiger Penetranz erklärt werden. In den 66 Familien, in denen Bauchaortenaneurysmen dominant vererbt wurden, wurden 141 Übertragungen der Krankheit von einer Generation auf die andere identifiziert, wobei die Übertragungen von Mann zu Mann, von Mann zu Frau, von Frau zu Mann bzw. von Frau zu Frau in 46 %, 11 %, 32 % bzw. 11 % vorkamen. Kuivaniemi et al. (2003) kamen zu dem Schluss, dass das abdominale Aortenaneurysma eine multifaktorielle Erkrankung mit mehreren genetischen und umweltbedingten Risikofaktoren ist.

Newman et al. (1994) und andere haben auf eine Rolle der Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) beim AAA im Endstadium hingewiesen. Die Aktivität der MMPs wird durch das Gleichgewicht zwischen ihren Aktivatoren, wie z.B. Plasmin, und ihren Inhibitoren genau kontrolliert. Eine Mutation, die die Transkription von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI1; 173360) reduziert, würde zu einer Erhöhung der Aktivität von Gewebeplasminogenaktivator (PLAT; 173370) führen. Dies wiederum würde die Umwandlung von inaktivem Plasminogen (173350) in seine aktive Form, Plasmin, erhöhen und die zymogene Aktivierung von MMPs steigern. Jean-Claude et al. (1994) beobachteten erhöhte Plasminwerte bei AAAs.

Es ist möglich, dass sich Aneurysmen aufgrund struktureller Veränderungen von Proteinen der extrazellulären Matrix (ECM) wie Elastin (130160), Kollagenen und Proteoglykanen entwickeln. Solche Veränderungen des Typ-III-Kollagens (siehe 120180) sind jedoch nachweislich eine seltene Ursache sowohl für Bauchaortenaneurysmen als auch für intrakranielle Aneurysmen (siehe 105800). Eine andere Möglichkeit ist, dass die Enzyme, die die Strukturmoleküle abbauen, zur Aneurysmenbildung beitragen. Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) sind bindegewebsabbauende Enzyme, die durch den Abbau von Kollagenen und anderen extrazellulären Matrixmolekülen eine Rolle bei strukturellen Veränderungen der Arterienwand spielen könnten. MMP3 (185250), MMP9 (120361) und PAI1 sind in abdominalen Aortenaneurysmen in erhöhter Konzentration vorhanden (Yoon et al., 1999). Die Promotoren dieser Gene enthalten Polymorphismen mit Allelen, die in vitro unterschiedliche transkriptionelle Aktivitäten aufweisen.

Tromp et al. (2004) bestimmten die relative Expression von MMP13 (600108) in Aortengewebeproben von 36 Patienten, die sich einer Operation zur Reparatur eines Bauchaortenaneurysmas unterzogen hatten, und von 20 nichtaneurysmatischen Autopsieproben. MMP13 wurde in allen Teilen der Aorta exprimiert, und seine Expression war im Aneurysmasack erhöht. In weiteren Studien, in denen MMP13-spezifische Antikörper verwendet wurden, wiesen Tromp et al. (2004) nach, dass MMP13-Protein in der Aneurysmenwand vorhanden ist.

Yoshimura et al. (2005) beobachteten ein hohes Maß an phosphoryliertem JNK (MAPK8; 601158) im menschlichen AAA-Gewebe. Anhand einer DNA-Mikroarray-Analyse von glatten Gefäßmuskelzellen der Ratte konnten sie nachweisen, dass Jnk ein Genexpressionsmuster programmiert, das den Abbau der extrazellulären Matrix fördert und gleichzeitig biosynthetische Enzyme der ECM, wie Lox (153455) und Plod1 (153454), unterdrückt. In menschlichen Monozyten-Makrophagen-Zellen und im AAA-Gewebe spielte JNK eine Rolle bei der MMP9-Sekretion. Eine selektive Hemmung von Jnk in vivo verhinderte nicht nur die Entwicklung von AAA, sondern führte auch zur Rückbildung von bereits bestehendem AAA in zwei Mausmodellen. Yoshimura et al. (2005) folgerten, dass JNK ein proximales Signalmolekül in der Pathogenese des AAA ist, das durch die Förderung eines abnormalen ECM-Stoffwechsels wirkt.

Es gibt mehrere Hinweise darauf, dass AAA und Atherosklerose unterschiedliche Krankheiten sein könnten. Rossaak et al. (2000) fanden in ihrer AAA-Population eine Inzidenz von Diabetes mellitus von 6 %. Sie vertraten die Ansicht, dass diese relativ niedrige Inzidenz bei AAA-Patienten im Gegensatz zur Inzidenz bei atherosklerotischen Erkrankungen dafür spricht, dass diese beiden Erkrankungen tatsächlich unterschiedlich sind. Die offensichtliche Assoziation eines PAI1-Polymorphismus (4G/5G; 173360.0002) mit familiärem AAA (siehe MOLEKULARE GENETIK) war eine weitere Beobachtung, die die Vorstellung, dass Atherosklerose AAAs verursacht, in Frage stellte: während die 4G-Variante von PAI1 eine schützende Rolle bei AAA zeigt, ist sie im Zusammenhang mit koronarer Herzkrankheit und Atherosklerose unerwünscht (Harris, 2001).

Shibamura et al. (2004) führten eine Ganzgenom-Untersuchung von AAA durch, wobei sie eine Kopplungsanalyse mit betroffenen Verwandtenpaaren (ARP) durchführten, die Kovariaten einschloss, um genetische Heterogenität zu berücksichtigen. Sie fanden starke Hinweise auf eine Verknüpfung (lod = 4,64) mit einer Region in der Nähe des Markers D19S433 bei 51.88 cM auf Chromosom 19 mit 36 Familien (75 ARPs) unter Einbeziehung des Geschlechts und der Anzahl der betroffenen Verwandten ersten Grades des Probanden als Kovariaten. Anschließend genotypisierten sie 83 weitere Familien für dieselben Marker und typisierten zusätzliche Marker für alle Familien und erhielten einen lod-Score von 4,75 mit Geschlecht, Anzahl der betroffenen Verwandten ersten Grades und deren Interaktion als Kovariaten, nahe dem Marker D19S416 (58,69 cM).

Bestätigung steht noch aus

Elmore et al. (2009) führten eine genomweite Assoziationsstudie an 123 AAA-Fällen und 112 Kontrollen durch, die hinsichtlich Alter, Geschlecht und Rauchverhalten gematcht waren, und identifizierten 4 SNPs, die mit AAA assoziiert sind, in starker LD innerhalb eines Haplotyp-Blocks auf Chromosom 3p12.3. Einer der SNPs aus dieser Region, rs7635818, wurde in 502 AAA-Fällen und 736 Kontrollen (p = 0,017) sowie in einer Replikationsgruppe von 448 Fällen und 410 Kontrollen (p = 0,013; kombinierter p = 0,0028 und kombinierter OR = 1,33) genotypisiert; die Analyse der Untergruppe von 391 Fällen und 241 Kontrollen mit einer Rauchergeschichte zeigte eine noch stärkere Assoziation (p = 0,00041; OR, 1,80). Elmore et al. (2009) stellten fest, dass sich die AAA-assoziierte Region etwa 200 kbp stromaufwärts der Transkriptionsstartstelle des CNTN3-Gens (601325) befindet.

Assoziationen noch nicht bestätigt

Yoon et al. (1999) führten Assoziationsstudien unter Verwendung von Polymorphismen in den Genen MMP3 (185250), MMP9 (120361) und PAI1 (173360) und von DNA durch, die von 47 AAA-Patienten, 57 Patienten mit intrakraniellem Aneurysma (IA) und 174 Kontrollen, alle aus Finnland, isoliert wurde. Die Häufigkeit des 5A-MMP3-Allels (185250,0001) war in der AAA-Gruppe etwas höher als in der Kontrollgruppe (korrigierter p = 0,0609), während sich die MMP3-Allel-Häufigkeiten in der IA-Gruppe nicht von denen der Kontrollen unterschieden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass das transkriptionell aktivere 5A-MMP3-Allel ein genetischer Risikofaktor für AAA bei Finnen sein könnte. Die Ergebnisse stimmen mit früheren Studien überein, die eine höhere MMP3-Expression in AAA-Geweben als in Kontrollgeweben zeigten. Yoon et al. (1999) stellten fest, dass PAI1- und MMP9-Genotypen, einschließlich des PAI1 4G/5G-Polymorphismus (173360.0002), nicht mit Aneurysmen assoziiert waren.

Rossaak et al. (2000) stellten fest, dass die 5G-Variante des PAI1 4G/5G-Polymorphismus mit einer geringeren Hemmung der Plasminogenaktivatoren und folglich mit einer erhöhten Umwandlung von Plasminogen in Plasmin und einer erhöhten Aktivierung von MMPs verbunden ist. (2000) untersuchten das Verhältnis der Genotypen 4G:5G bei 190 Patienten mit AAA, darunter 39 Patienten mit ausgeprägter Familienanamnese, und 163 Kontrollpersonen und stellten fest, dass 26 % der Patienten mit familiärem AAA homozygot 5G waren, verglichen mit 13 % der Kontrollbevölkerung. Die Häufigkeit des 4G-Allels betrug 0,47 bei den familiären AAAs, verglichen mit 0,62 bei den nicht familiären Patienten (P = 0,02) und 0,61 in der Kontrollbevölkerung (p = 0,03).

Histologisch sind AAAs durch Anzeichen einer chronischen Entzündung, einen zerstörerischen Umbau der extrazellulären Matrix und eine Verarmung der glatten Gefäßmuskelzellen gekennzeichnet (Steinmetz et al., 2003). Ogata et al. (2005) stellten die Hypothese auf, dass Gene, die an diesen Vorgängen beteiligt sind, Veränderungen aufweisen und Personen anfälliger für Aneurysmen machen könnten. Sie analysierten 387 kaukasische Personen mit AAA und 425 Kontrollen auf 14 Polymorphismen in 13 Kandidatengenen und fanden eine signifikante Assoziation zwischen Variationen im TIMP1-Gen (305370) und AAA bei Männern ohne Familienanamnese (p = 0,0047 für nt+434 und p = 0,015 für rs2070584).

Baas et al. (2010) führten eine Assoziationsstudie von SNPs in den TGF-beta-Rezeptor-Genen TGFBR1 (190181) und TGFBR2 (190182) und AAA in einer niederländischen Population durch. In der Stufe 1 der Analyse von 376 Fällen und 648 Kontrollen hatten 3 der 4 TGFBR1-SNPs und 9 der 28 TGFBR2-SNPs einen p-Wert von weniger als 0,07. Die Genotypisierung dieser SNPs in einer unabhängigen Kohorte von 360 Fällen und 376 Kontrollen im Stadium 2 bestätigte die Assoziation (p kleiner als 0,05) für das gleiche Allel von 1 SNP in TGFBR1 und 2 SNPs in TGFBR2. Die gemeinsame Analyse der 736 Fälle und 1 024 Kontrollen ergab statistisch signifikante Assoziationen dieser SNPs, die auch nach der Korrektur für Mehrfachtests bestehen blieben (TGFBR1 rs1626340, OR = 1,32, 95% CI 1,11-1,56, p = 0,001; TGFBR2 rs1036095, OR = 1,32, 95% CI 1,12-1,54, p = 0,001; rs4522809, OR = 1,28, 95% CI 1,12-1,46, p = 0,0004). Baas et al. (2010) kamen zu dem Schluss, dass genetische Variationen in TGFBR1 und TGFBR2 mit AAA in der niederländischen Bevölkerung assoziiert sind.