OMIM Eintrag – # 608363 – CHROMOSOM 22q11.2 DUPLIKATIONSSYNDROM

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Ein Nummernzeichen (#) wird bei diesem Eintrag verwendet, weil es Hinweise gibt, dass der Phänotyp aus einer Chromosom 22q11.2 resultiert, an der mehrere Gene beteiligt sind.

Die Duplikation betrifft dieselbe Region, die auch beim DiGeorge-Syndrom (DGS; 188400) und beim velocardiofacialen Syndrom (VCFS; 192430) deletiert ist.

Edelmann et al. (1999) beschrieben ein vierjähriges Mädchen mit Gedeihstörung, ausgeprägter Hypotonie, Schlafapnoe und anfallsartigen Episoden im Säuglingsalter, das später eine verzögerte grobmotorische Entwicklung mit schlechten feinmotorischen Fähigkeiten, velopharyngealer Insuffizienz und einer deutlichen Verzögerung der Sprachfähigkeit zeigte. Ihre Gesichtszüge waren leicht dysmorph, mit einem schmalen Gesicht und nach unten verlaufenden Lidspalten. Das Hör- und Sehvermögen war normal, und es gab keine nachweisbaren kardialen Anomalien. Die FISH-Analyse ergab eine partielle interstitielle Duplikation des Chromosoms 22q11, und die Haplotyp-Analyse ergab, dass die nicht betroffene Mutter und die Großmutter, die beide eine Vorgeschichte mit präaurikulären Ohrgruben hatten, ebenfalls Träger der Duplikation waren. Die Duplikation entsprach der gleichen 3-Mb-Region, die bei Patienten mit DiGeorge/velokardiofazialem Syndrom deletiert ist. Edelmann et al. (1999) erklärten, dies sei der erste Bericht über eine interstitielle Duplikation der 3-Mb-Region in 22q11, die andere Teile von Chromosom 22 ausschließt.

In der Studie von Ensenauer et al. (2003) reichten die Phänotypen der Patienten von leicht bis schwer, wobei sie eine Tendenz zur velopharyngealen Insuffizienz mit DGS/VCFS teilten, aber auch andere charakteristische Merkmale aufwiesen. Obwohl diese Patientenserie aufgrund einiger Überschneidungen mit DG/VCF-Syndromen ermittelt wurde, wurde die Mikroduplikation von 22q11.2 von Ensenauer et al. (2003) als neues Syndrom betrachtet. Die Patienten wurden in erster Linie zur Untersuchung des TUPLE1-Gens (600237) überwiesen, das in keinem Fall deletiert war.

Die auffälligen Gesichtsmerkmale, die bei mehr als der Hälfte der von Ensenauer et al. (2003) untersuchten Patienten beobachtet wurden, waren die nach oben gerichteten Augenbrauen und die weit auseinander liegenden Augen mit nach unten verlaufenden Lidspalten. Zwei betroffene Schwestern wurden in die Serie aufgenommen; beide hatten Lernschwierigkeiten, während eine eine Gaumenspalte und die andere ein schlechtes Wachstum hatte. Die betroffene Mutter hatte ebenfalls Lernprobleme. Sie hatte eine Nierenanomalie, die in der Kindheit operiert werden musste.

Yobb et al. (2005) zeigten, dass der Phänotyp von Patienten mit 22q11.2-Mikroduplikationen äußerst vielfältig ist und von normalen bis hin zu Verhaltensanomalien und multiplen Defekten reicht, von denen nur einige an das 22q11.2-Deletionssyndrom erinnern. Diese Vielfalt macht die Feststellung schwierig und zeigt die Notwendigkeit einer schnellen Screening-Methode. Yobb et al. (2005) demonstrierten den Nutzen von 4 verschiedenen Screening-Methoden. Sie berichteten auch über den ersten Patienten mit einer 22q11.2-Triplikation und zeigten, dass die Mutter des Patienten eine 22q11.2-Mikroduplikation trug. Yobb et al. (2005) empfahlen dringend, Verwandte von Patienten mit 22q11.2-Mikroduplikationen zu testen, da sie mehrere phänotypisch normale Eltern fanden, die Träger der Chromosomenanomalie waren.

De La Rochebrochard et al. (2006) berichteten über einen weiblichen Fötus, der in der 22. Woche geboren wurde und einen tödlichen kongenitalen, nicht-konotrunkalen komplexen Herzfehler aufwies, einschließlich eines einzelnen Vorhofs, eines kleinen linken Ventrikels, eines großen rechten Ventrikels, eines rechten Ventrikels mit doppeltem Abgang und vertauschten großen Arterien, einer persistierenden linken Vena cava superior und eines vollständig anomalen pulmonalen venösen Rückflusses. Weitere Merkmale waren ein abdominaler Situs inversus totalis mit normalem kardialem Situs und eine thorakale Heterotaxie mit Überwiegen der rechten Seite und beidseitiger trilobaler Lunge. Außerdem wies sie dysmorphe Gesichtszüge auf. FISH- und PCR-Analysen ergaben eine 3-Mb-Duplikation von 22q11.2, die vom Vater vererbt wurde, der klinisch nicht beeinträchtigt war, aber einen leicht verminderten IQ hatte. Bei einem Fötus in einer späteren Schwangerschaft wurde die Duplikation ebenfalls festgestellt, doch wurden weder beim pränatalen Ultraschall noch bei der Geburt Anomalien festgestellt. De La Rochebrochard et al. (2006) wiesen auf die phänotypische Variabilität der Duplikation in dieser Familie hin.

Courtens et al. (2008) berichteten über 2 nicht verwandte Familien mit 22q11.2-Mikroduplikation. In einer Familie wies der Proband psychomotorische Retardierung, Verhaltensprobleme, erhöhte Größe und Gewicht sowie leichte dysmorphe Merkmale auf. Sein Bruder und sein Vater, die ebenfalls die Mikroduplikation hatten, wiesen einen ähnlichen Phänotyp auf. Im Gegensatz dazu waren zwei Träger aus einer zweiten Familie völlig normal und hatten einen hohen Intellekt, während der Proband leichte Lernschwierigkeiten und leichte Gesichtsdysmorphien aufwies. Courtens et al. (2008) merkten an, dass die Abgrenzung eines 22q11.2-Mikroduplikations-„Syndroms“ auf eine Verzerrung bei der Suche nach Mikrodeletionen in dieser Region zurückzuführen sein könnte, und schlugen vor, dass es sich bei der 22q11.2-Mikroduplikation entweder um einen nicht-pathogenen Polymorphismus oder um ein Syndrom mit reduzierter Penetranz handeln könnte.

Yu et al. (2008) untersuchten 2 Familien mit 22q11.2-Mikroduplikationen. Die erste Familie umfasste 8 Individuen über drei Generationen, die eine 3-Mb-Duplikation trugen und intrafamiliäre phänotypische Variationen aufwiesen, darunter Herzfehler, submuköse Spalte, geistige Behinderung, Sprachverzögerung, Verhaltensprobleme und Brachydaktylie. In der zweiten Familie wurde eine 1,5-Mb-Duplikation bei einem Neugeborenen und seiner normalen Mutter entdeckt. Das Neugeborene wurde mit Laryngomalazie und Stridor vorgestellt, und der Schädelultraschall zeigte beidseitig kleine subependymale Zysten; es gab keinen Herzfehler oder eine Gaumenspalte, und das Röntgenbild des Brustkorbs und der Nieren waren normal. Die Untersuchung im Alter von 2 Monaten ergab ein normales Wachstum und eine normale Entwicklung.

Wentzel et al. (2008) berichteten über zwei nicht verwandte Familien, in denen eine Duplikation des Chromosoms 22q11.2 auftrat. In einer Familie zeigte der 3-jährige Proband eine verzögerte psychomotorische Entwicklung mit schlechtem Spracherwerb. Zu den dysmorphen Merkmalen gehörten volle Lippen, Epikanthusfalten, ein flacher Nasenrücken, Prognathismus, dicke Ohrspiralen, ein hochgewölbter Gaumen und Muskelhypotonie. Die Array-CGH- und Multiplex-Ligations-abhängige Sondenamplifikationsanalyse (MLPA) ergab eine 2,09 bis 3,06 MB große Duplikation auf Chromosom 22q11.21, die auch bei der Mutter, der Großmutter mütterlicherseits und dem Onkel mütterlicherseits festgestellt wurde. Die Verwandten des Probanden waren nicht betroffen, mit Ausnahme von sehr milden möglichen Manifestationen bei der Mutter, die eine nasale Sprache und Legasthenie hatte. Der 3-jährige Proband der zweiten Familie war geistig zurückgeblieben und hatte eine verzögerte Sprachentwicklung. Zu den dysmorphen Merkmalen gehörten Mikrozephalie, ein quadratischer Kopf mit großer, vorstehender Stirn, leichter Hypertelorismus, Ptosis, Epikanthusfalten und eine flache Nase. Außerdem hatte er einen hochgewölbten Gaumen, tief angesetzte Ohren mit dicken Spiralen, eine abweichende Mimik, Muskelhypotonie und eine nasale Sprache. Die MPLA-Analyse ergab die gleiche 22q11.21-Duplikation wie in der ersten Familie. Die Duplikation wurde auch beim Vater des Patienten gefunden, der eine grenzwertige geistige Retardierung/Lernbehinderung aufwies, sowie bei einem jüngeren Bruder, der als Frühgeburt zur Welt kam und im Alter von 30 Wochen an gastrointestinalen Blutungen starb. Keiner der Probanden hatte kardiale Fehlbildungen. Wentzel et al. (2008) betonten die intrafamiliäre phänotypische Variabilität des 22q11.2-Duplikationssyndroms.

Wentzel et al. (2008) überprüften die klinischen Merkmale von 36 veröffentlichten Fällen des 22q11.2-Duplikationssyndroms. Die am häufigsten berichteten Merkmale waren geistige Retardierung/Lernschwierigkeiten, Defizite bei Gedächtnisleistung, Wahrnehmungsorganisation und Sprachverständnis, ADHS und Sprachstörungen (97 %). Weitere Merkmale waren verzögerte psychomotorische Entwicklung (67 %), Wachstumsverzögerung (63 %) und Muskelhypotonie (43 %). Die häufigsten dysmorphen Merkmale waren Hypertelorismus (70 %), breite, flache Nase (53 %), Mikrognathie (52 %), velopharyngeale Insuffizienz (48 %), dysplastische Ohren (45 %), Epikanthusfalten (42 %) und nach unten verlaufende Lidspalten (41 %). Auch angeborene Herzfehlbildungen, Seh- und Hörstörungen, Krampfanfälle, Mikrozephalie, Ptosis und urogenitale Anomalien wurden berichtet. Insgesamt reichte der Phänotyp des 22q11.2-Duplikationssyndroms jedoch von keinen Anomalien oder leichten Lernbehinderungen bis hin zu schwerer geistiger Retardierung mit multiplen kongenitalen Fehlbildungen. Wentzel et al. (2008) merkten an, dass es zwar möglich ist, pränatale Tests durchzuführen, es aber unmöglich ist, das phänotypische Ergebnis einer 22q11.2-Duplikation vorherzusagen.

Das DiGeorge/velocardiofacial-Syndrom ist eine häufige Erkrankung, die durch eine Mikrodeletion in Bande 22q11.2 infolge einer Fehlausrichtung von Low-Copy-Repeats (LCRs) entsteht. Obwohl erwartet wird, dass sowohl Deletion als auch Duplikation in gleichem Maße als reziproke Ereignisse auftreten, die durch LCR-vermittelte Umlagerungen verursacht werden, wurden nur sehr wenige Mikroduplikationen identifiziert. Ensenauer et al. (2003) identifizierten 13 Fälle von 22q11.2-Mikroduplikationen, hauptsächlich durch Interphasen-FISH, bei 653 Patienten, die zur Untersuchung überwiesen wurden. Die Größe der Duplikationen, die mit FISH-Sonden aus bakteriellen künstlichen Chromosomen (BACs) und künstlichen P1-Chromosomen (PAC) bestimmt wurden, liegt zwischen 3,4 und 6 Mb, und die Austauschpunkte scheinen eine LCR zu betreffen. Molekulare Analysen auf der Grundlage von 15 kurzen Tandem-Wiederholungen bestätigten die Größe der Duplikationen und zeigten, dass mindestens einer der 15 Loci eine Verdreifachung aufweist.

Cotter et al. (2005) untersuchten 372 Patienten, die für einen DGS/VCFS-Test überwiesen wurden, und identifizierten 30 Patienten mit einer 22q11.2-Deletion. Durch Interphasen-FISH wurde kein Patient mit einer 22q11.2-Mikroduplikation identifiziert. Sie schlugen vor, dass das Screening einer vielfältigeren Patientenpopulation sowie normaler Personen die Häufigkeit und den Phänotyp des 22q11.2-Mikroduplikationssyndroms besser charakterisieren würde.

Brunet et al. (2006) untersuchten 295 Patienten mit sehr unterschiedlichen Manifestationen, die mit DGS/VCFS assoziiert sind, und identifizierten 12 Patienten, die eine 22q11.2-Deletion trugen, aber keine Patienten mit 22q11.2-Mikroduplikation. Die Autoren schlugen vor, dass dies ein seltenes Ereignis bei Patienten mit DGS/VCFS-Merkmalen ist.

Um große Kopienzahlvarianten (CNVs) zu untersuchen, die mit seltenen Häufigkeiten (0,1 bis 1,0 %) in der Allgemeinbevölkerung segregieren und als Kandidaten für neurologische Krankheiten in Frage kommen, verglichen Itsara et al. (2009) große CNVs, die in ihrer Studie mit 2 500 Personen gefunden wurden, mit veröffentlichten Daten von betroffenen Personen in 9 genomweiten Studien zu Schizophrenie, Autismus und geistiger Retardierung. Sie fanden Belege für die Assoziation von Duplikationen auf Chromosom 22q11.2 mit Autismus und Schizophrenie (CNV P = 0,330). Sie identifizierten 31 Duplikationen in dieser Region, von denen 9 mit Krankheiten assoziiert waren. Deutlichere Beweise wurden für die Assoziation von Deletionen in dieser Region mit neurologischen Störungen erbracht (siehe 600850).

Sahoo et al. (2011) analysierten 38.779 Personen, die zur Durchführung von Microarray-Tests an ein diagnostisches Labor überwiesen wurden, auf das Vorhandensein von Kopienzahlvarianten, die 20 mutmaßliche Schizophrenie-Suszeptibilitätsloci umfassen. Sie analysierten auch die Indikationen für die Untersuchung von Personen mit Kopienzahlvarianten, die sich mit denen überschneiden, die bei 6 auf Schizophrenie überwiesenen Personen gefunden wurden. Nach Ausschluss größerer Zugewinne oder Verluste, die zusätzliche Gene außerhalb der Kandidaten-Loci umfassten (z. B. Zugewinne/Verluste am ganzen Arm), identifizierten Sahoo et al. (2011) 1 113 Personen mit Kopienzahlvarianten, die Schizophrenie-Suszeptibilitäts-Loci umfassen, und 37 Personen mit Kopienzahlvarianten, die sich mit denen der 6 Personen überschneiden, die auf Schizophrenie hingewiesen wurden. Davon wiesen 1 035 Personen eine Kopienzahlvariante an einem der 6 wiederkehrenden Loci auf: 1q21.1 (612474, 612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2 (611913), 16p13.11 (610543, 613458) und 22q11.2 (192430). Die Indikationen für die Untersuchung dieser 1 150 Personen waren vielfältig und umfassten Entwicklungsverzögerung, geistige Behinderung, Autismus-Spektrum und multiple kongenitale Anomalien. Sahoo et al. (2011) identifizierten die 22q11.2-Mikroduplikation bei 94 Personen; 10 waren de novo, 21 mütterlicherseits vererbt, 12 väterlicherseits vererbt und 51 mit unbekanntem Erbgang. Das Durchschnittsalter bei der Diagnose betrug 9,2 Jahre mit einer Altersspanne von 0,8 bis 43,3 Jahren, und zu den Indikationen für die Untersuchung gehörten multiple angeborene Anomalien, angeborene Herzfehler, Gedeihstörung, Autismus, Hypokalzämie, Anfallsleiden, postaxiale Polydaktylie und Klumpfüße. Diese Duplikation wurde bei 63 von 23.250 an das Labor überwiesenen Fällen mit einer Häufigkeit von 0,27 % und bei 5.674 Kontrollen mit einem p-Wert von weniger als 0,001 überhaupt nicht festgestellt (siehe Itsara et al., 2009). Sahoo et al. (2011) kamen zu dem Schluss, dass die Ergebnisse ihrer Studie, der bis dahin größten Genotyp-First-Analyse von Schizophrenie-Suszeptibilitäts-Loci, darauf hindeuten, dass die phänotypischen Auswirkungen von Kopienzahl-Varianten, die mit Schizophrenie assoziiert sind, pleiotrop sind und auf die Existenz gemeinsamer biologischer Pfade zwischen mehreren neurologischen Entwicklungsbedingungen hindeuten.

Kaminsky et al. (2011) stellten die bis dahin größte Fall-Kontroll-Studie zu Kopienzahlvarianten vor, die 15.749 International Standards for Cytogenomic Arrays-Fälle und 10.118 veröffentlichte Kontrollen umfasste und sich auf wiederkehrende Deletionen und Duplikationen konzentrierte, die 14 Regionen mit Kopienzahlvarianten umfassten. Im Vergleich zu den Kontrollen waren 14 Deletionen und 7 Duplikationen in den Fällen deutlich überrepräsentiert, was eine klinische Diagnose als pathogen ermöglichte. Die 22q11.2-Duplikation wurde in 32 Fällen und 5 Kontrollen mit einem p-Wert von 0,0011 und einer Häufigkeit von 1 in 492 Fällen identifiziert.

Suzuki et al. (2009) untersuchten die Auswirkungen der Überexpression eines ca. 190 KB großen Abschnitts des menschlichen Chromosoms 22q11.2, der die Gene TXNRD2 (606448), COMT (116790) und ARVCF (602269) enthält, auf das Verhalten von bakteriellen künstlichen Chromosomen (BAC) in transgenen Mäusen. BAC-transgene Mäuse und Wildtyp-Mäuse wurden im Alter von 1 und 2 Monaten auf ihre kognitiven Fähigkeiten, ihr affekt- und stressbezogenes Verhalten sowie ihre motorische Aktivität getestet. BAC-transgene Mäuse näherten sich einem belohnten Ziel schneller (d. h. Anreizlernen), waren aber während der Entwicklung in der verzögerten Belohnungsalternation beeinträchtigt. Im Gegensatz dazu unterschieden sich BAC-transgene Mäuse und Wildtyp-Mäuse nicht in der belohnten Abwechslung ohne Verzögerung, der spontanen Abwechslung, der Präpulshemmung, der sozialen Interaktion, dem angst-, stress- und furchtbezogenen Verhalten und der motorischen Aktivität. Im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen wiesen BAC-transgene Mäuse eine 2-fach höhere COMT-Aktivität im präfrontalen Kortex, Striatum und Hippocampus auf. Suzuki et al. (2009) schlugen vor, dass eine Überexpression dieses 22q11.2-Segments das Anreizlernen verstärken und die verlängerte Aufrechterhaltung des Arbeitsgedächtnisses beeinträchtigen kann, aber keine offensichtlichen Auswirkungen auf das Arbeitsgedächtnis an sich, affekt- und stressbezogene Verhaltensweisen oder die motorische Kapazität hat. Hohe Kopienzahlen dieses 22q11.2-Segment zu einer Reihe hochselektiver Phänotypen im Bereich Lernen und Kognition während der Entwicklung beitragen kann.