OMIM Eintrag – # 616093 – BLUTGRUPPE, ABO-SYSTEM

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Ein Zahlenzeichen (#) wird bei diesem Eintrag verwendet, weil das ABO-Blutgruppensystem auf Variationen im ABO-Gen (110300) auf Chromosom 9q34 beruht.2.

Das ABO-System, das 1900 von Landsteiner (1900) entdeckt wurde, ist eines der wichtigsten Blutgruppensysteme in der Transfusionsmedizin. Das ABO-System besteht aus den Antigenen A und B und den Antikörpern gegen diese Antigene. Es gibt 4 Hauptgruppen im ABO-System (A, B, AB und O), die sich aus 3 Hauptallelen (A, B und O) des ABO-Gens ergeben (110300). Zusätzliche ABO-Untergruppen werden durch Dutzende von ABO-Untergruppenallelen gebildet. Die A- und B-Antigene sind eher Kohlenhydrat- als Proteinantigene und werden durch eine Reihe von Reaktionen synthetisiert, die durch Glykosyltransferasen katalysiert werden. Der letzte Schritt in ihrer Biosynthese wird von den A- und B-Glykosyltransferasen katalysiert, die von den A- bzw. B-Allelen des ABO-Gens kodiert werden. Personen mit der Blutgruppe O produzieren keine funktionellen A- oder B-Glykosyltransferasen und haben daher keine A- und B-Antigene. Im Gegensatz zu vielen anderen Blutgruppensystemen führt das Vorhandensein von natürlich vorkommenden Antikörpern gegen die A- und B-Antigene bei Personen, die diese Antigene nicht exprimieren, zu einem nachteiligen und potenziell tödlichen Ergebnis bei der ersten unpassenden Transfusion. Da die A- und B-Antigene auch in anderen Zellen als roten Blutkörperchen vorkommen, ist die ABO-Übereinstimmung auch bei der Zell-, Gewebe- und Organtransplantation wichtig, und die ABO-Blutgruppen sind in der forensischen Wissenschaft von Bedeutung (Übersicht von Yamamoto, 2004).

In seiner Übersicht stellt Yamamoto (2004) fest, dass die A- und B-Allele von ABO kodominant über das rezessive O-Allel sind.

Yamamoto et al. (1990) entdeckten bei der Nordhybridisierung von mRNAs aus Zelllinien, die A-, B-, AB- oder H-Antigene exprimieren, Banden, was darauf hindeutet, dass die Sequenzen der ABO-Gene nur minimale Unterschiede aufweisen und dass die Unfähigkeit des O-Gens, A- oder B-Transferasen zu kodieren, wahrscheinlich eher auf einen strukturellen Unterschied als auf eine fehlende Expression der A- oder B-Transferasen zurückzuführen ist. Yamamoto et al. (1990) zeigten, dass Zellen des Histo-Blutgruppen-Phänotyps O eine ähnliche Botschaft wie die A- und B-Allele exprimieren. Sie stellten fest, dass das O-Allel in der DNA-Sequenz mit dem A-Allel identisch ist, mit Ausnahme einer Deletion von einer einzigen Base, 258G, in der kodierenden Region nahe dem N-Terminus des Proteins (110300.0001). Durch die Deletion wird das Leseraster verschoben, was zur Übersetzung eines völlig anderen Proteins führt. Es ist daher unwahrscheinlich, dass O-Individuen ein Protein exprimieren, das immunologisch mit den A- und B-Transferasen verwandt ist, was mit dem Fehlen eines kreuzreagierenden Proteins in O-Zellen übereinstimmt, wenn ein spezifischer monoklonaler Antikörper verwendet wird, der gegen lösliche A-Transferase gerichtet ist. Yamamoto et al. (1990) gaben auch die Einzelbasensubstitutionen an, die für die 4 Aminosäuresubstitutionen verantwortlich sind, die die A- und B-Glykosyltransferasen unterscheiden. So wurde der von Landsteiner (1900) entdeckte ABO-Polymorphismus 90 Jahre später endgültig aufgeklärt.

Ugozzoli und Wallace (1992) wandten die allelspezifische PCR zur Bestimmung der ABO-Blutgruppe an. Johnson und Hopkinson (1992) zeigten, dass man mit Hilfe der PCR und anschließender denaturierender Gradientengelelektrophorese (DGGE) die 6 wichtigsten ABO-Genotypen schnell identifizieren kann. Mit diesem Verfahren konnten auch bisher unbeschriebene Polymorphismen, die mit den O- und B-Allelen assoziiert sind, unterschieden werden, wodurch der Informationsgehalt des Locus als genetischer Marker von 3 auf 70 % erhöht wurde. Seine Nützlichkeit bei der Untersuchung von Krankheitsassoziationen und bei der forensischen Identifizierung wurde ebenfalls hervorgehoben.

Siehe 110300 für Informationen über mögliche Zusammenhänge zwischen ABO-Blutgruppen und der Anfälligkeit für Infektionskrankheiten, Bauchspeicheldrüsenkrebs und dem Gehalt an löslichem E-Selektin (SELE; 131210) im Blut.

ABO war das erste Blutgruppensystem, das von Landsteiner zu Beginn des 20. Das Vorhandensein natürlicher Antikörper ermöglichte die Identifizierung von Erythrozytentypen durch Agglutination von Erythrozyten, wenn sie mit dem Serum einiger, aber nicht aller anderer Personen gemischt wurden. Die alternativen genetischen Hypothesen waren zunächst hauptsächlich (1) mehrere Allele an einem einzigen Locus und (2) zwei Loci mit je zwei Allelen, wobei ein Locus A und Nicht-A und der andere B und Nicht-B bestimmt. Durch die Anwendung des Hardy-Weinberg-Prinzips auf Bevölkerungsdaten durch Felix Bernstein (1878-1956) und die Analyse von Familiendaten wurde die zweite Alternative ausgeschlossen und die erste etabliert. Crow (1993) hat diese Geschichte aufgearbeitet. Er leitete seinen Überblick mit den folgenden Worten ein: Es ist schwer zu begreifen, dass es im ersten Vierteljahrhundert des Mendelismus nur einen einzigen guten Marker gab, da wir heute an Tausende von Polymorphismen gewöhnt sind, die als Chromosomenmarker des Menschen dienen. Es ist umso bemerkenswerter, dass die einfache Art der Vererbung erst verstanden wurde, als das Merkmal bereits seit 25 Jahren bekannt war.‘

Zu den Entwicklungen in den 1950er und 1960er Jahren gehörten (1) der Nachweis von Zusammenhängen zwischen bestimmten Erkrankungen (Magengeschwür, Magenkrebs, thromboembolische Erkrankungen) und bestimmten ABO-Phänotypen und (2) die Entdeckung der biochemischen Grundlage der ABO-Spezifität. Es ist bekannt, dass die A- und B-Allele ein spezifisches glykosylübertragendes Enzym bestimmen. Die Spezifität des durch das A-Allel gebildeten Enzyms besteht darin, N-Acetylgalactosaminosyl-Einheiten an die Enden der Oligosaccharidketten in den letzten Phasen der Synthese des ABO-Blutgruppen-Makromoleküls anzuhängen. Das durch das B-Allel bestimmte Enzym kann sich von dem durch das A-Allel bestimmten nur durch eine einzige Aminosäure unterscheiden, seine Funktion besteht jedoch darin, D-Galactosyl-Einheiten an das Ende anzuhängen. Das O-Allel scheint funktionslos zu sein.

Ähnlich wie bei der Aufklärung des Ursprungs der ABO-Blutgruppen wurde der Polymorphismus der Farbenblindheit, der 1798 von John Dalton erstmals beschrieben wurde, 1986 auf molekularer Ebene aufgeklärt (siehe 303800), und der Polymorphismus faltig/rund bei der Gartenerbse, der von Mendel (1865) untersucht wurde, wurde von Bhattacharyya et al. (1990) auf molekularer Ebene aufgeklärt. Das faltige Merkmal wird als „rugosus“ (symbolisiert mit r) bezeichnet; die Erbsensamen des Genotyps RR oder Rr sind rund. Den faltigen Samen fehlt eine Isoform des Stärkeverzweigungsenzyms (SBEI), das in runden Samen vorhanden ist. Bhattacharyya et al. (1990) wiesen nach, dass das SBEI-Gen im rr-Genotyp durch eine 0,8-kb-Insertion unterbrochen ist, bei der es sich offenbar um ein transponierbares Element handelt. Der Verlust der Aktivität von SBEI führt zu einer Verringerung der Stärkesynthese, begleitet von einer fehlenden Umwandlung von Amylose in Amylopektin. In rr-Samen ist der Gehalt an freier Saccharose höher als in RR-Samen, was offenbar zu dem beobachteten höheren osmotischen Druck und damit zu einem höheren Wassergehalt führt. Die Samen verlieren während der Reifung einen größeren Teil ihres Volumens, was zu dem faltigen Phänotyp führt. Siehe Kommentar von Fincham (1990).

In Studien über eine familiäre 15p+-Chromosomenvariante berechneten Yoder et al. (1974) einen lod-Score von 1,428 bei theta 0,32 für die Verknüpfung zwischen der p+-Region und dem ABO-Blutgruppenlocus. Diese vermutete Bindung an 15p hat sich in der Folge nicht bestätigt.

Gelegentlich können eine O-Mutter und ein AB-Vater ein AB-Kind zur Welt bringen. Die Interpretation ist cis-AB, d.h. beide Allele auf demselben Chromosom, oder ein Allel mit beiden Spezifitäten. Hummel et al. (1977) verfolgten dies über 3 Generationen. Der vererbte Mosaizismus im ABO-System besteht darin, dass in einem autosomal dominanten Stammbaum Familienmitglieder einen Mosaizismus von A-Zellen und O-Zellen oder von B-Zellen und O-Zellen aufweisen. Daraus resultiert ein „Mischfeld“-Agglutinationsmuster. Dieser Phänotyp wird wahrscheinlich eher durch ein schwaches Allel als durch ein Modifikatorgen verursacht. Bird et al. (1978) stellten fest, dass in einer B-O-Mosaik-Familie die betroffenen Personen geringe Mengen an B-spezifischer Transferase aufwiesen. Eine Besonderheit war, dass eine Klasse von Zellen fast normales B-Antigen hatte, während die zweite Klasse keins hatte.

Watkins et al. (1981) überprüften die Beweise, um die Argumente zu widerlegen, dass die Gene, die für die A-Antigen-assoziierte alpha-3-N-Acetyl-D-Galactosaminyltransferase und die B-Antigen-assoziierte alpha-3-D-Galactosyltransferase kodieren, nicht allelisch sind. Sie schlugen vor, dass die endgültige Antwort auf die Isolierung der reinen Enzyme in ausreichenden Mengen für die Aminosäuresequenzierung und die Untersuchung der aktiven Stellen (oder, man könnte hinzufügen, die Sequenzierung der Gene selbst) warten muss. Die nachgewiesene immunologische Homologie der beiden Transferasen deutet darauf hin, dass die Unterschiede in der Struktur der beiden Enzyme relativ gering sind und daher nicht mit denen unvereinbar sind, die bei den Produkten von allelischen Genen zu erwarten sind. Yoshida et al. (1982) kamen zu dem Schluss, dass das Blutgruppen-A-Allel eine der drei gängigen Formen A1, A2 und Aint (für intermediär) annehmen kann, die jeweils einen anderen Typ von Blutgruppen-GalNAc-Transferase bestimmen.