Nach dem Liber Pontificalis wurde er in Griechenland geboren und war Philosoph; dies ist jedoch unsicher und wird von modernen westlichen Historikern bestritten, die behaupten, dass die Autoren des Liber Pontificalis ihn mit dem zeitgenössischen Autor Xystus verwechselten, der ein griechischer Schüler des Pythagoras war.
Sixtus II. stellte die Beziehungen zu den afrikanischen und östlichen Kirchen wieder her, die von seinem Vorgänger wegen der Frage der häretischen Taufe, die durch die Häresie des Novatianismus aufgeworfen wurde, abgebrochen worden waren.
In den Verfolgungen unter Kaiser Valerian im Jahr 258 wurden zahlreiche Bischöfe, Priester und Diakone hingerichtet. Papst Sixtus II. war eines der ersten Opfer dieser Verfolgung und wurde am 6. August enthauptet. Er wurde zusammen mit sechs Diakonen – Januarius, Vincentius, Magnus, Stephanus, Felicissimus und Agapitus – zum Märtyrer. Lorenz von Rom, sein bekanntester Diakon, erlitt am 10. August, vier Tage nach seinem Bischof, den Märtyrertod.
Sixtus wird von einigen für den Autor der pseudo-zyprischen Schrift Ad Novatianum gehalten, obwohl diese Ansicht nicht allgemein anerkannt ist. Ein anderes Werk, das zwischen 253 und 258 in Rom geschrieben wurde, wird allgemein als sein Werk angesehen.