Paracetamol-Vergiftung

Synonyme: Paracetamol-Vergiftung

Hintergrund

Paracetamol ist weit verbreitet und seit den 1950er Jahren im Umlauf. Es wird häufig verschrieben und ist billig im Freiverkauf erhältlich, so dass es häufig in Überdosierung eingenommen wird. Es ist ein sehr nützliches Schmerzmittel (allein oder in Kombination) und ein Fiebersenker. Normalerweise wird es als 500-mg-Tablette angeboten, aber es wird häufig mit anderen Wirkstoffen in verschiedenen Präparaten kombiniert.

Im Vereinigten Königreich ist es eines der häufigsten Mittel zur absichtlichen Selbstbeschädigung. In England und Wales gab es im Jahr 2016 219 Todesfälle durch Vergiftungen mit Paracetamol und seinen Verbindungen. Dies entspricht einem Anstieg von 11 % gegenüber dem Vorjahr. In einer englischen hausärztlichen Studie wurde Paracetamol bei den 10- bis 24-Jährigen als häufigste Ursache für Selbstverletzungen genannt. Paracetamol-Vergiftungen sind die häufigste Ursache für akutes Leberversagen (ALF).

Um die Häufigkeit von Paracetamol-Überdosierungen zu verringern, wurde 1998 im Vereinigten Königreich ein Gesetz erlassen, das die Anzahl der Tabletten, die bei einem Kauf erworben werden können, begrenzt: Zurzeit sind es 16 Tabletten (in Apotheken bis zu 32 Tabletten). Außerdem wurde Paracetamol in Blisterpackungen geliefert, so dass die Beschaffung der eigentlichen Tabletten länger dauerte.

Die Begrenzung der Packungsgröße hat die Zahl der Überdosierungen sowie die Zahl der Todesfälle und Lebertransplantationen in England und Wales, nicht aber in Schottland verringert. Einige Autoren haben diesen Rückgang jedoch bestritten.

Es ist wichtig, daran zu denken, dass Paracetamol bei therapeutischer Anwendung in der Regel sicher und wirksam ist. Es ist jedoch bekannt, dass die Einnahme von >100mg/kg oder >4 g pro Tag über einige Tage hinweg zu Hepatotoxizität führen kann.

Eine Überdosierung von Paracetamol kann sowohl absichtlich als auch versehentlich erfolgen – letzteres aufgrund der großen Anzahl von Kombinationsprodukten, die rezeptfrei erhältlich sind. Es gibt auch häufige Fälle von versehentlichen Vergiftungen bei Kindern.

Toxizität

Bei vielen Erwachsenen kann Paracetamol bereits bei etwa 150 mg/kg schwere oder tödliche Nebenwirkungen verursachen. Es gibt beträchtliche Schwankungen zwischen den Patienten, die vom Alter, dem Gesundheitszustand und den mit dem Paracetamol eingenommenen Substanzen abhängen.

Der Wert ist bei kleinen Kindern höher.

Es gibt ein theoretisches Argument für ein erhöhtes Risiko bei Enzyminduktion oder geringen Glutathionreserven. Es gibt Fallberichte über chronisch alkoholkranke Menschen, die nach Einnahme relativ geringer Überdosen oder sogar therapeutischer Dosen von Paracetamol ein Leberversagen entwickeln. Bei näherer Betrachtung dieser Fallberichte zeigen sich jedoch einige Ungereimtheiten, und es ist unklar, ob sie alle einen stichhaltigen Beweis für diese Hypothese liefern. Eine Literaturübersicht kam zu dem Schluss, dass es nur wenige qualitativ hochwertige klinische Belege dafür gibt, dass bestimmte Personengruppen ein größeres Risiko für Leberschäden haben als andere.

Pathophysiologie

Nach der oralen Einnahme wird Paracetamol gut aus dem Magen und Dünndarm resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb einer Stunde erreicht, kann aber auch 30 Minuten betragen, wenn es in flüssiger oder schnell absorbierter Form eingenommen wird. Es wird hauptsächlich von der Leber durch Konjugation inaktiviert, die zu zwei Metaboliten führt: Glucuronid oder Sulfat. Es wird dann renal über den Urin ausgeschieden.

• Bei Überdosierung wird die Konjugation in der Leber gestört, so dass Paracetamol über einen anderen Weg verstoffwechselt wird.
• Dies führt zu einem toxischen Metaboliten, dem N-Acetyl-p-Benzochinonimin (NAPQI), das seinerseits durch Glutathion inaktiviert wird, so dass eine Schädigung rasch verhindert wird.
• Wenn die Glutathionvorräte auf weniger als etwa 30 % erschöpft sind, reagiert NAPQI mit nukleophilen Aspekten der Zelle, was zur Nekrose führt. Die Nekrose tritt in der Leber und in den Nierentubuli auf.

Es wird angenommen, dass die Toxizität bei Patienten mit einer Induktion des P450-Systems durch Medikamente wie Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin und Alkohol erhöht ist. Dies kann bei Patienten mit geringen Glutathion-Reserven auftreten, und zwar als Folge von:

• Genetischen Variationen.
• HIV-positivem Status.
• Mangelernährung.
• Alkoholbedingten oder anderen Lebererkrankungen.

Jüngste Arbeiten haben jedoch Zweifel daran aufkommen lassen, ob die Induktion des P450-Systems irgendeinen Einfluss auf die Paracetamol-Toxizität hat.

Pädiatrische Patienten (unter 5 Jahren) scheinen nach einer Paracetamolvergiftung besser abzuschneiden, vielleicht aufgrund einer größeren Fähigkeit zur Konjugation mit Sulfat, einer verbesserten Entgiftung von NAPQI oder größeren Glutathionspeichern. Es sollte jedoch nicht davon ausgegangen werden, dass die Behandlung bei Kindern anders sein sollte als bei Erwachsenen, da keine kontrollierten Studien eine alternative pädiatrische Therapie unterstützt haben.

Klinische Merkmale

• Häufig sind die Patienten in den ersten 24 Stunden asymptomatisch oder haben unspezifische abdominale Symptome (wie Übelkeit und Erbrechen).
• Nach 24 Stunden beginnt sich eine Lebernekrose zu entwickeln (erhöhte Transaminasen, Schmerzen im rechten oberen Quadranten und Gelbsucht), die zu einem akuten Leberversagen führen kann.
• Die Patienten können auch entwickeln:
  • Enzephalopathie.
  • Oligurie.
  • Hypoglykämie.
  • Renalinsuffizienz – tritt gewöhnlich um den dritten Tag auf.
  • Milchazidose.

Bewertung

Vorgeschichte

• Anzahl der Tabletten, Formulierung, etwaige Begleitmedikamente (pflanzliche Mittel wie Johanniskraut – ein Enzyminduktor – einbeziehen).
• Zeitpunkt der Überdosierung.
• Suizidrisiko – wurde ein Zettel hinterlassen?
• Gelegentlicher Alkoholkonsum. Akute Alkoholaufnahme kann die Leberenzyme hemmen und die Produktion des Toxins NAPQI verringern, während chronischer Alkoholismus sie erhöhen kann (obwohl die Beweise, die diese Bedenken unterstützen, eher theoretischer Natur sind und nicht auf Erfahrung beruhen).

Untersuchung

• In der Regel gibt es sehr wenig zu finden, bis der Patient ALF entwickelt.
• Wenn sich ALF entwickelt, kann man Folgendes sehen: Gelbsucht, Leberlappen, Enzephalopathie und zarte Hepatomegalie.

Untersuchungen

• Paracetamolspiegel: Messen Sie den Paracetamolspiegel vier Stunden nach der Einnahme oder sobald der Patient eintrifft, wenn:
• Die Zeit der Überdosierung ist größer als vier Stunden.
• Gestaffelte Überdosierung (bei gestaffelter Überdosierung ist der Wert nicht interpretierbar, außer um die Einnahme zu bestätigen).
• U&E, Kreatinin – um nach Nierenversagen zu suchen und einen Ausgangswert zu haben.
• LFT: kann normal sein, wenn der Patient früh kommt, kann aber auf ALT >1000 IU/L ansteigen. Dies ist der Enzymwert, der auf Hepatotoxizität hinweist.
• Glukose: Hypoglykämie ist bei Lebernekrose häufig – der Kapillarblutzucker sollte stündlich kontrolliert werden.
• Gerinnungstest: Die Prothrombinzeit ist der beste Indikator für den Schweregrad des Leberversagens, und der INR-Wert sollte alle 12 Stunden kontrolliert werden.
• Arterielle Blutgase: Eine Azidose kann bereits in einem sehr frühen Stadium auftreten, selbst wenn der Patient asymptomatisch ist. Sie tritt bei bis zu 10 % der Patienten mit ALF auf.
• FBC und Salicylatspiegel sind nicht routinemäßig erforderlich.

In laufenden Studien wird die Verwendung von Toxizitäts-Biomarkern untersucht, um eine genauere Vorhersage der Paracetamol-Überdosierung zu treffen, damit man sich nicht mehr auf Informationen über die Zeit seit der Einnahme und die Anfangsdosis verlassen muss (die oft vom Patienten oder von Dritten stammen und sehr ungenau sein können).

Management

Das unmittelbare Management einer Person, die innerhalb der letzten Stunde eine potenziell toxische Dosis einer Substanz eingenommen hat, wird im separaten Artikel Akute Vergiftung – Allgemeine Maßnahmen behandelt.

Die Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) hat im September 2012 die Leitlinien zum Management einer Paracetamol-Überdosierung geändert. Diese sind stark vereinfacht und enthalten ein aktualisiertes, einzeiliges Nomogramm.

Es ist zu beachten, dass dieses Nomogramm sehr konservativ ist und dass es international keinen Konsens über das Management der Paracetamol-Überdosierung gibt.

Alle Patienten, die einen zeitlich festgelegten Paracetamol-Plasmaspiegel aufweisen, der auf oder über der Linie liegt, die zwischen 100 mg/L bei 4 Stunden und 15 mg/L bei 15 Stunden nach der Einnahme gezogen wird, sollten Acetylcystein erhalten. Dies gilt unabhängig von etwaigen Risikofaktoren für Hepatotoxizität.

Wenn Zweifel über den Zeitpunkt der Einnahme bestehen (einschließlich einer gestaffelten Überdosierung über eine Stunde oder mehr), sollte Acetylcystein unverzüglich verabreicht werden. Es besteht keine Notwendigkeit, das Behandlungsnomogramm heranzuziehen.

Paracetamolvergiftungen im Zusammenhang mit Paracetamol mit modifizierter Wirkstofffreisetzung, intravenösem Paracetamol, massiven Paracetamol-Dosen (>1 g/kg) und Überdosierungen mit mehreren Medikamenten sollten nach Möglichkeit mit einem Toxikologen besprochen werden.

Bei fulminantem Leberversagen ist eine Überweisung an die Intensivstation erforderlich – bei Behandlung mit N-Acetylcystein (NAC) an das medizinische Team und bei allen Parasuiziden an das psychiatrische Team.

N-Acetylcystein-Behandlung

NAC wirkt vermutlich über eine Reihe von Schutzmechanismen. Es wirkt als Vorläufer von Glutathion, fördert die normale Konjugation von verbleibendem Paracetamol und liefert außerdem Thiole, die als Antioxidantien wirken. Es ist praktisch zu 100 % wirksam bei der Verhinderung von Leberschäden, wenn es innerhalb von acht Stunden nach der Einnahme verabreicht wird. Nach acht Stunden nimmt die Wirksamkeit stark ab.

Drei aufeinanderfolgende intravenöse Infusionen sollten wie folgt verabreicht werden:

Es gibt derzeit keine spezifischen Gegenanzeigen für die Anwendung von Acetylcystein. Selbst wenn es zu einer früher gemeldeten Reaktion kommt, überwiegt der Nutzen der Behandlung die Risiken.

Spezifische gewichtsbezogene Dosierungstabellen stehen zur Verfügung, um dem medizinischen Fachpersonal eine Orientierung zu geben. Kinder erhalten die gleichen Dosen und die gleiche Behandlung wie Erwachsene, jedoch mit einer geringeren Menge an intravenöser Flüssigkeit, da eine Flüssigkeitsüberlastung ein potenzielles Risiko darstellt.

Eine vollständige Behandlung besteht aus drei aufeinanderfolgenden Dosen, die nacheinander verabreicht werden, ohne dass zwischen den Infusionen eine Pause eingelegt wird.

Die Behandlung wird in der Regel für die Dauer fortgesetzt, sobald NAC begonnen wurde, unabhängig von etwaigen Plasmaspiegeln. Dies dauert in der Regel 24 Stunden. NAC kann abgesetzt werden, wenn sie vor der Bestimmung eines geeigneten Paracetamolspiegels begonnen wurde, wenn der Spiegel unter der Behandlungslinie liegt (wenn das Nomogramm gültig ist) und der Patient normale LFTs hat und asymptomatisch ist. Die NAC wird in der Regel fortgesetzt, wenn die Blutwerte nach der ersten Behandlung immer noch deutlich abnormal sind. Die Dosis hängt von den lokalen Protokollen ab, entspricht aber häufig der des dritten (zuletzt verabreichten) Beutels.

Vor der Entlassung ist es sinnvoll, den INR, die Nierentests und die LFTs erneut zu überprüfen. Den Patienten sollte geraten werden, wiederzukommen, wenn nach der Entlassung Erbrechen auftritt.

Spätes Auftreten

Die Behandlung von Patienten, die mehr als 24 Stunden nach der Ingestion auftreten, ist umstritten. Die Behandlung ist in Toxbase® detailliert beschrieben und ähnelt derjenigen, die zwischen 8 und 24 Stunden nach der Überdosierung erfolgt.

• Messen Sie INR, Kreatinin, ALT und den Säure-Basen-Haushalt des venösen Blutes oder Bikarbonat.
• Wenn einer dieser Werte abnormal ist, wenden Sie sich an das nächstgelegene nationale Giftinformationszentrum (0870 600 6266).

NB: Die Plasmakonzentration von Paracetamol >24 Stunden nach Überdosierung liegt wahrscheinlich unter der Nachweisgrenze, selbst nach erheblicher Überdosierung. Eine messbare Paracetamol-Konzentration mehr als 24 Stunden nach der Einnahme deutet entweder auf eine sehr starke Überdosierung hin oder auf einen Fehler beim Zeitpunkt der Einnahme oder eine gestaffelte Überdosierung. Patienten, bei denen Paracetamol nachgewiesen wird, sollten in der Regel eine vollständige antidotale Therapie erhalten.

Paracetamol-Überdosierung während der Schwangerschaft

Paracetamol ist das am häufigsten eingenommene Medikament bei Überdosierung in der Schwangerschaft. Die entstehenden toxischen Metaboliten können die Plazenta passieren und zu hepatozellulären Nekrosen der mütterlichen und fetalen Leberzellen führen.

NAC kann die toxischen Metaboliten im mütterlichen und fetalen Kreislauf binden, wenn es die Plazenta passiert. NAC scheint während der Schwangerschaft sicher zu sein und sollte daher verabreicht werden.

Kriterien für die Überweisung an eine spezialisierte Einrichtung

• Enzephalopathie oder erhöhter intrakranieller Druck (ICP). Anzeichen für ein ZNS-Ödem sind Blutdruck >160/90 mm Hg (anhaltend) oder kurzzeitiger Anstieg (systolisch >200 mm Hg), Bradykardie, dezerebrale Körperhaltung, Streckspasmen und schlechte Pupillenreaktionen. Eine ICP-Überwachung kann hilfreich sein.
• INR >2,0 nach oder vor 48 Stunden oder >3,5 nach oder vor 72 Stunden (INR also alle 12 Stunden messen). Der Spitzenwert des Anstiegs liegt zwischen 72 und 96 Stunden. LFTs sind keine guten Marker für das Absterben von Hepatozyten.
• Renalinsuffizienz (Kreatinin >200 μmol/L). Urinfluss und tägliches U&E und Serumkreatinin überwachen (Hämodialyse anwenden, wenn >400 μmol/L).
• Blut-pH <7,3 (Laktatazidose führt zu Gewebehypoxie).
• Systolischer Blutdruck <80 mm Hg trotz adäquater Flüssigkeitswiederbelebung.
• Hypoglykämie.
• Metabolische Azidose (pH <7,3 oder Bikarbonat <18 mmol/L).

Prognose

Die Sterblichkeit bei schwerem Leberversagen beträgt <5 % bei guter supportiver Versorgung.

Obwohl die Lebertransplantation nur eine begrenzte Anwendung findet, müssen die Patienten so früh wie möglich identifiziert werden, vorzugsweise am zweiten Tag. Aktuelle Daten deuten auf eine schlechte Prognose hin, wenn:

• ein arterieller pH-Wert <7,30 (Wasserstoffionenkonzentration >50 nmol/L) am oder nach dem zweiten Tag nach der Überdosierung (gefunden in ~70% der Fälle mit schlechter Prognose).
• eine Kombination aus einer Prothrombinzeit von mehr als 100 Sekunden (INR >6.5), Plasmakreatinin >300 μmol/L und hepatischer Enzephalopathie des Grades 3 oder 4 (nur 17% Überlebensrate).
• Ein Anstieg der Prothrombinzeit zwischen dem dritten und vierten Tag nach der Überdosierung.

Eine Lebertransplantation ist wahrscheinlich bei Patienten mit schwerer Hypotonie, schwerem Hirnödem und schwerer Infektion kontraindiziert.