Perampanel: Neuer Mechanismus für die Behandlung von Epilepsie

Trotz bester medizinischer Behandlung mit den verfügbaren Antiepileptika bleiben etwa 20-40 Prozent der Patienten mit Epilepsie refraktär gegenüber den verfügbaren Antiepileptika.1 Daher wurde nach neueren pharmakologischen Wirkstoffen mit neuen Mechanismen gesucht, um den ungedeckten Bedarf zu decken. Perampanel (Fycompa, Eisai, Inc.) ist seit kurzem in den Vereinigten Staaten erhältlich und wird seit September 2012 auch in Deutschland eingesetzt. Auf der Grundlage von Daten aus drei randomisierten klinischen Studien wurde Perampanel für die Zusatzbehandlung von Patienten zugelassen, die an partieller Epilepsie mit oder ohne sekundäre Generalisierung leiden und mindestens 12 Jahre alt sind.1,2

MECHANISMUS

Perampanel hat einen neuartigen Wirkmechanismus. Perampanel (PER) ist der erste oral wirksame, selektive, nicht-kompetitive alpha-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA)-Rezeptor-Agonist seiner Klasse.3 AMPA-Rezeptoren sind postsynaptische ionotrope exzitatorische Rezeptoren mit Glutamat-Bindungsstellen.3 Es wird angenommen, dass AMPA-Rezeptoren an der Auslösung von Krampfanfällen beteiligt sind, indem sie exzitatorische glutamaterge Signalübertragung synchronisieren.4 In präklinischen Studien erwies sich Perampanel als wirksam bei der Vorbeugung von Anfällen in Modellen für partielle und generalisierte Anfälle, darunter das Modell mit maximalem Elektroschock, das Modell mit audiogenen Anfällen, das Modell mit Pentylentetrazol-induzierten Anfällen, das Modell mit Amygdaloid-Kindling und das Modell mit 6 Hz-Elektroschocks.1,4 In vitro wurde festgestellt, dass Perampanel den AMPA-vermittelten Anstieg des intrazellulären Kalziums konzentrationsabhängig hemmt, was vermutlich die neuronale Erregbarkeit reduziert.4,5 Die Wirkung von Perampanel in vitro auf NMDA-Rezeptoren war vorhanden, aber nicht signifikant.4 In Mausmodellen für tonisch-klonische generalisierte Anfälle und Absence-Anfälle erwies sich PER als wirksamer bei der Vorbeugung von Anfällen als Carbamazepin und Natriumvalproat, und es gab Hinweise auf einen Synergismus mit Phenytoin, Carbamazepin und Valproat.4

KLINISCHE STUDIEN

Die Zulassung von PER wurde in erster Linie durch drei klinische Studien der Phase 3 unterstützt, die speziell als 304, 305 und 306 bezeichnet wurden. Diese Studien dienten dazu, eine wirksame Mindestdosis zu ermitteln und einen wirksamen Dosisbereich festzulegen.7 In allen Studien wurde eine Versuchsgruppe verwendet, die aus Patienten mit refraktärer Epilepsie bestand, die ein bis drei Antiepileptika einnahmen.5,6,7 Alle Studien umfassten eine sechswöchige Ausgangsphase zur Erfassung von Anfallsdaten, gefolgt von einer sechswöchigen Titrations- und einer 13-wöchigen Erhaltungsphase.5,6,7 Endpunkte waren die 50-prozentige Ansprechrate und die prozentuale Veränderung der Anfallshäufigkeit.5,6,7

Studie 304. Dreihundertachtundachtzig Patienten wurden in einem Verhältnis von 1:1:1 auf 8 mg Perampanel täglich, 12 mg Perampanel täglich oder Placebo randomisiert. Die mediane prozentuale Veränderung der Anfallshäufigkeit und die 50-prozentige Ansprechrate für die 8mg-Gruppe betrugen -26,3% und 37,6% und -34,5% und 36,1% für die 12mg-Gruppe, was eine Verbesserung gegenüber Placebo darstellt.6

Studie 305. Dreihundertsechsundachtzig Patienten wurden in einem Verhältnis von 1:1:1 auf 8 mg Perampanel täglich, 12 mg Perampanel täglich oder Placebo randomisiert.7 Die mittlere prozentuale Veränderung der Anfallshäufigkeit und die 50-prozentigen Ansprechraten betrugen -30,5 % und 33,3 % für die 8-mg-Dosis und -33,9 % und -17,6 % für die 12-mg-Dosis.7 Sowohl die 8-mg- als auch die 12-mg-Dosis zeigten eine Verbesserung gegenüber Placebo.7

Studie 306. Siebenhundertsechs Patienten wurden in einem Verhältnis von 1:1:1:1 auf 2mg, 4mg, 8mg Perampanel täglich oder Placebo randomisiert.5 Die mediane prozentuale Veränderung der Anfallshäufigkeit und die 50-prozentige Ansprechrate waren: -13,6% und 20,% für die 2mg-Dosis, -23,3% und 28,5% für die 4mg-Dosis und -30,8% und 34,9% für die 8mg-Dosis.5 Die Ansprechraten waren signifikant im Vergleich zu Placebo für die 4mg- und 8mg-Tagesdosen.5 Die 2mg-Dosis unterschied sich statistisch nicht von Placebo.5

Insgesamt unterstützen diese Studien eine dosisabhängige Verringerung der Anfallslast für PER bei Dosen von 4-12 mg pro Tag.

PHARMAKOLOGIE

PER hat eine lange Halbwertszeit von 70-120 Stunden, was eine einmal tägliche Verabreichung ermöglicht.1,2,5 Die empfohlene Dosis liegt zwischen 4 und 12 mg, basierend auf den oben genannten klinischen Studien.1,2 PER wird nach oraler Verabreichung schnell und vollständig resorbiert.1 Steady-State-Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 14 Tagen nach oraler Verabreichung erreicht.5 Die Proteinbindung liegt bei 95 %.1 PER hat einen signifikanten Metabolismus über das p450-System, daher kann die Konzentration von PER in Gegenwart von p450-Induktoren wie Phenytoin oder Carbamazepin signifikant reduziert werden.1,2 Es wird jedoch nicht angenommen, dass PER die Plasmakonzentration anderer Antiepileptika beeinflusst. In Tiermodellen wurden weder signifikante Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit noch teratogene Wirkungen festgestellt.5 Die Einleitung der Therapie mit Perampanel erfordert eine schrittweise Titration. Die Anfangsdosis von PER beträgt 2 mg täglich für Patienten, die keine induzierenden AEDs erhalten, und 4 mg täglich für Patienten, die induzierende Mittel erhalten. PER kann je nach Verträglichkeit und Anfallskontrolle wöchentlich um 2 mg auf eine Gesamtdosis von 12 mg täglich erhöht werden.2 Die Titration sollte bei älteren Patienten oder Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung verlangsamt werden.2 PER wird für Patienten mit schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz nicht empfohlen.2

NEBENWIRKUNGEN

Die Nebenwirkungen entsprechen denen anderer Antiepileptika und bestehen hauptsächlich aus Schwindel, Somnolenz, Diplopie und Ataxie.2 In den drei Phase-III-Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen Schwindel, Benommenheit, Ataxie, Kopfschmerzen und Reizbarkeit.5,6,7 Eine Verschlechterung der Anfälle, definiert als >50%ige Zunahme im Vergleich zum Ausgangswert, wurde bei acht bis 11% der Patienten beobachtet, die mit 2-12mg PER behandelt wurden, verglichen mit 10-15% Zunahme in den Placebogruppen.5,6 Die Gewichtszunahme lag über der der Placebogruppe.6 Mit Ausnahme der Gewichtszunahme waren die unerwünschten Wirkungen dosisabhängig.5,6,7 Schwindel und Schläfrigkeit waren die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen des Medikaments oder zur Dosisreduktion führten.5,6 Besonders bemerkenswert ist, dass angesichts des Wirkmechanismus psychiatrische Nebenwirkungen keine verhaltensbedingten Ereignisse umfassten, wie sie bei einer PCP-Intoxikation beobachtet werden.6 Zu den psychiatrischen Nebenwirkungen gehörten jedoch Schlaflosigkeit, Angstzustände, Aggression, Verwirrtheit und Wut.6 Es wurden keine signifikanten EKG-Veränderungen festgestellt.5

ERFAHRUNGEN BIS HEUTE

Perampanel war in Deutschland früher als in den USA verfügbar. Von September 2012 bis Juni 2013 wurde über erste Erfahrungen mit 74 Patienten berichtet, die zusätzlich Perampanel erhielten.8 Diese Patientengruppe war refraktär gegenüber mehreren anderen Medikamenten, epilepsiechirurgischen Eingriffen und Neurostimulation und umfasste mehrere Anfallstypen, insbesondere: LGS, strukturelles und metabolisches Anfallsleiden sowie idiopathische Anfälle.8 Die Patienten in dieser Studie nahmen zu Studienbeginn zwischen einem und vier Antiepileptika ein.8 In dieser schwer ansprechbaren Population berichteten die Autoren über eine Ansprechrate von 46 Prozent, die durch eine Anfallsreduktion von 50 Prozent oder mehr bestimmt wurde.8 Unerwünschte Ereignisse waren in erster Linie Schwindel und Schläfrigkeit, wie in früheren Studien vorhergesagt.8

Kürzlich berichteten Krauss et al. über die globalen Sicherheitsergebnisse für Patienten, die an der Erweiterungsstudie 307 teilnahmen. In dieser Studie wurden mehr als 1.200 Patienten beobachtet, die zuvor eine der drei Phase-III-Studien für PER abgeschlossen hatten.10 Die Patienten wurden auf die maximal verträgliche Dosis eingestellt und anschließend weiterbehandelt.10 Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt, und die Verringerung der Anfallshäufigkeit war bei Patienten, die PER bis zu drei Jahre lang erhielten, stabil.10

ZUSAMMENFASSUNG

PER ist ein neu verfügbares Antiepileptikum mit einem neuartigen Mechanismus, der sich in klinischen Studien und im frühen klinischen Einsatz als vielversprechend erwiesen hat. Die Wirksamkeit ist ähnlich wie bei anderen bereits zugelassenen AEDs und die Nebenwirkungen sind vergleichbar.

Michelle L. Dougherty, MD ist Direktorin des Capital Institute for Neurosciences Epilepsy and Seizure Disorders Program bei Capital Health in Pennington, NJ.

1. Steinhoff, BJ. Efficacy of Perampanel: A review of pooled data. Epilepsia, 55(suppl1):9-12,2014.
2. Fycompa package insert
3. Steinhoff, BJ. Einleitung: Perampanel- Neues Wirkprinzip und neue Option für Patienten mit Epilepsie. Epilepsia. (55 supp. 1) pp. 1-2, 2014.
4. Hanada, T. Et al. Perampanel: Ein neuartiger, oral wirksamer, nicht kompetitiver AMPA-Rezeptor-Antagonist, der die Anfallsaktivität in Nagetiermodellen der Epilepsie reduziert. Epilepsia. 52: 1331-1340, 2011.
5. Krauss, GL. Et al. Randomisierte Phase-III-Studie 306: Adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures. Neurology, 78: 1408-1415, 2012.
6. French, JA. Et al. Adjunctive perampanel for refractory partial onset seizures: Randomisierte Phase-III-Studie 304. Neurology, 79: 589-596, 2012.
7. French, JA. Et al. Evaluation of adjunctive perampanel in patients with refractory partial onset seizures: results of randomized global phase III study 305. Epilepsia 54: 117-125, 2013.
8. Steinhoff, BJ. Et al erste klinische Erfahrung mit Perampanel- die Kork-Erfahrung bei 74 Patienten. Epilepsia 55: 16-18, 2014.
9. Rugg-Gunn, F. Adverse effects and safety profile of perampanel: A review of pooled data. Epilepsia, 55(suppl. 1):13-15,2014.
10. Krauss, GL. Et al. Long term safety of perampanel and seizure outcomes in refractory partial-onset seizures and secondarily generalized seizures: Ergebnisse einer Phase-III-Verlängerungsstudie 307. **(*):1-11, 2014.