Diskussion
Kaum eine andere Leitlinie hat weltweit eine so universelle Akzeptanz gefunden wie die AAP-Leitlinie zur Bronchiolitis von 2014. Unsere Analyse der registrierten klinischen Studien zur Behandlung der akuten viralen Bronchiolitis hatte daher zwei zentrale Fragen: (1) Könnte eine Publikationslücke die Empfehlungen der Leitlinie beeinflusst haben, und (2) hat die Leitlinie den Publikationsstatus nachfolgender klinischer Studien beeinflusst?
Für den ersten Teil unserer Analyse wurden nur klinische Studien berücksichtigt, deren Ergebnisse vor der Fertigstellung der AAP-Leitlinie verfügbar gewesen sein könnten. In der Leitlinie werden nur wenige therapeutische Optionen empfohlen: Sauerstoff (bei einer Sauerstoffsättigung unter 90 %), ausreichende Flüssigkeitszufuhr und Inhalation mit hypertoner Kochsalzlösung. Es wurden keine unveröffentlichten Studien zu zusätzlichem Sauerstoff oder Flüssigkeitszufuhr gefunden. Allerdings wurden zwei Studien über die Verwendung hypertoner Kochsalzlösung abgeschlossen, jedoch nicht vor der Veröffentlichung der AAP-Leitlinie veröffentlicht. Die Leitlinie gibt eine schwache Empfehlung für die Verabreichung von vernebelter hypertoner Kochsalzlösung an Säuglinge und Kinder, die wegen Bronchiolitis ins Krankenhaus eingeliefert werden, empfiehlt aber nicht die Anwendung in der Notaufnahme. Eine der unveröffentlichten Studien verglich die Hospitalisierungsraten von Säuglingen, die mit Bronchiolitis in die Notaufnahme kamen, in dem Jahr, in dem hypertonische Kochsalzlösung vernebelt wurde, mit den beiden vorangegangenen Jahren, in denen hypertonische Kochsalzlösung in einem einzigen Zentrum in Frankreich nicht verwendet wurde (NCT01460524). Allein an dieser Studie nahmen 2580 Patienten teil, was etwa 10 % mehr ist als die Summe aller Patienten (2294) aus 14 Studien, die in der AAP-Leitlinie analysiert wurden. Die Ergebnisse dieser Studie könnten also durchaus Einfluss auf die Empfehlungen für den Einsatz von hypertoner Kochsalzlösung in der Notaufnahme gehabt haben. Die andere unveröffentlichte klinische Studie (NCT01238848) untersuchte die Auswirkungen von hypertoner Kochsalzlösung im Vergleich zu normaler Kochsalzlösung in Kombination mit Albuterol bei 82 Kindern, die bereits wegen einer mittelschweren Bronchiolitis im Krankenhaus behandelt wurden. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Studie einen Einfluss auf die AAP-Empfehlungen gehabt hätte.
Die AAP-Leitlinie rät ausdrücklich von verschiedenen anderen therapeutischen Maßnahmen ab: Bronchodilatatoren (Albuterol oder Salbutamol), Antibiotika, Epinephrin, Steroide und Physiotherapie der Brust. In unserer Analyse fanden wir keine unveröffentlichten Studien über den Einsatz von Bronchodilatatoren oder Antibiotika. Eine unveröffentlichte klinische Studie mit 82 Teilnehmern (NCT00435994) untersuchte die Produktion von VEGF aus der Nasenspülung nach Inhalation von Epinephrin bei Säuglingen mit Bronchiolitis bzw. gesunden Kontrollpersonen. Daher hätten die veröffentlichten Ergebnisse dieser Studie keinen Einfluss auf die Leitlinie gehabt. Wir identifizierten eine unveröffentlichte Studie mit 94 Patienten zum Einsatz von Steroiden bei akuter Bronchiolitis (NCT02571517). In dieser Studie erhielten Kinder, die wegen mittelschwerer bis schwerer Bronchiolitis ins Krankenhaus eingeliefert worden waren, sieben Tage lang intravenöses Methylprednisolon und/oder orales Prednisolon. Mehrere klinische Endpunkte (Krankheitsschweregrad, Röntgenaufnahmen des Brustkorbs, Aufnahme in die Kinderintensivstation, Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung) wurden als primäre und sekundäre Endpunkte an Tag 7 definiert. Interessanterweise konzentriert sich die AAP-Leitlinie in Bezug auf den Einsatz von Steroiden auf die Krankenhauseinweisungsraten, gibt aber keine Hinweise auf eine mangelnde Effizienz bei Kindern, die bereits wegen Bronchiolitis hospitalisiert wurden. Somit könnten die Ergebnisse dieser unveröffentlichten Studie einen Einfluss auf die offiziellen Empfehlungen gehabt haben. Mehrere Empfehlungen in der Leitlinie stützen sich auf Belege von geringer Qualität, z. B. die Empfehlung, keinen zusätzlichen Sauerstoff zu verabreichen, wenn der SpO2 >90 % beträgt (Expertenmeinung; Evidenzqualität D). Viele Säuglinge mit Bronchiolitis haben bei der Entlassung aus dem Krankenhaus einen niedrigeren basalen SpO2-Wert als gesunde Kontrollsäuglinge und einen erhöhten Sauerstoffentsättigungsindex im Schlaf. Die pathophysiologischen und klinischen Folgen einer leichten nächtlichen Hypoxämie und insbesondere der intermittierenden Hypoxämie sind nicht bekannt, daher ist weitere Forschung erforderlich.
Es gibt auch Therapien für Bronchiolitis, zu denen klinische Studien im Register aufgeführt sind, die aber in der Leitlinie nicht behandelt werden. Montelukast wird in Anhang 1 als MedLine-Suchbegriff erwähnt, aber seine Anwendung wird im Text nicht diskutiert. In der Datenbank für klinische Studien sind insgesamt sechs Studien zu Montelukast bei Bronchiolitis aufgeführt, von denen zwei nur die Pharmakokinetik untersuchten. Von den verbleibenden vier klinischen Studien sind zwei veröffentlicht worden. Eine kleine Studie mit 53 Teilnehmern ergab keinen Nutzen von Montelukast bei Patienten mit akuter Erkrankung. Eine zweite multizentrische Studie mit 1125 Teilnehmern konzentrierte sich auf die Bronchiolitis nach der RSV während eines Beobachtungszeitraums von 24 Wochen. Auch hier wurden keine positiven Auswirkungen von Montelukast beobachtet. Andererseits haben wir zwei unveröffentlichte randomisierte kontrollierte Studien über den Einsatz von Montelukast bei akuter Bronchiolitis identifiziert, die beide eine signifikante Teilnehmerzahl aufwiesen (NCT01370187: n = 146; NCT00863317: n = 141). Es kann vermutet werden, dass die AAP in der Leitlinie von Montelukast abgeraten hätte, wenn die Ergebnisse der beiden unveröffentlichten Studien zu denselben Schlussfolgerungen gekommen wären wie die der veröffentlichten Studien.
Schließlich haben wir die Datenbank analysiert, um herauszufinden, ob die AAP-Leitlinie den Veröffentlichungsstatus klinischer Studien bei Kindern mit akuter Bronchiolitis beeinflusst haben könnte. Es war beeindruckend, dass sich die Rate der unveröffentlichten Studien nach der Veröffentlichung der Leitlinie verdoppelt hat. Unter den unveröffentlichten Studien, die nach 2014 abgeschlossen wurden, befassten sich vier mit der Verwendung von vernebelter hypertoner Kochsalzlösung (NCT02538458, NCT02233985, NCT03143231, NCT03614273). Es ist wahrscheinlich, dass angesichts der zumindest schwachen Empfehlung der Leitlinie zur Anwendung bei Krankenhauspatienten eine Publikationsverzerrung hinsichtlich der positiven Ergebnisse vorliegt. Mit anderen Worten: Die bloße Bestätigung der offiziellen Empfehlungen war möglicherweise die Mühe der Veröffentlichung nicht wert. Das Gleiche gilt möglicherweise für zwei weitere unveröffentlichte Studien zur kombinierten Anwendung von hypertoner Kochsalzlösung, Dexamethason und Epinephrin (NCT01834820) bzw. zur Physiotherapie des Brustkorbs (NCT02853838). Andererseits gibt es mögliche Therapien, die in naher Zukunft bei einer Überarbeitung der Leitlinie berücksichtigt werden könnten, wie z. B. die Verwendung von Hochfluss-Nasenkanülen (HFNC). Da es mehrere klinische Studien gibt, die eine positive Wirkung der HFNC bei akuter Bronchiolitis festgestellt haben, wird dies die Studienleiter vielleicht dazu motivieren, die Ergebnisse von drei neueren Studien zu veröffentlichen, die noch unveröffentlicht sind (NCT02791711, NCT01498094, NCT02856165).
Diese Studie hat mehrere Einschränkungen. Wir haben keine anderen Datenbanken für klinische Studien untersucht (z. B. EU-CTR oder das deutsche Register für klinische Studien), da ClinicalTrials.gov allgemein als das größte und wichtigste Register für klinische Studien gilt. Es konnten nur registrierte klinische Studien analysiert werden, da die Existenz von nicht registrierten Studien für uns nicht transparent war. Um zu vermeiden, dass eine klinische Prüfung fälschlicherweise als unveröffentlicht eingestuft wird, führten wir eine semantische Literatursuche in PubMed und GoogleScholar durch und setzten uns mit Prüfern und Sponsoren in Verbindung. Wir gingen davon aus, dass die an ClinicalTrials.gov übermittelten Daten korrekt und vollständig waren, wie vom FDAAA vorgeschrieben. Wir haben nicht verglichen, ob der vorab festgelegte statistische Analyseplan und die vorab festgelegten Forschungsfragen der Studie mit den veröffentlichten Berichten übereinstimmten, da diese Informationen nicht für alle Studien öffentlich zugänglich waren.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Publikationsverzerrungen oder Publikationslücken ein allgegenwärtiges Problem in der klinischen Wissenschaft sind. In zunehmendem Maße werden Studienergebnisse nicht rechtzeitig oder gar nicht veröffentlicht. Die Therapie der akuten viralen Bronchiolitis ist eine wichtige Aufgabe für Kinderärzte während der Wintersaison, und sie wird durch eine hochgeschätzte Leitlinie unterstützt, die weltweit befolgt wird. Aber selbst diese Leitlinie könnte durch eine Publikationslücke beeinträchtigt worden sein, was wiederum Forscher entmutigt haben könnte, ihre Ergebnisse nach ihrer Veröffentlichung zu veröffentlichen.