Jahrzehntelange Untersuchungen haben ergeben, dass präsynaptische mesostriatale Dopamin-Dysfunktionen, insbesondere eine erhöhte Dopamin-Synthese- und -Freisetzungskapazität, eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Psychose spielen1, 2. Die Frage, wie genau eine erhöhte striatale Dopaminsynthese- und -freisetzungskapazität die Symptome und Anzeichen einer Psychose verursacht, ist jedoch nach wie vor ungelöst2, 3.
Die Rolle von Dopamin in den Basalganglien wurde zunächst ausschließlich unter dem Aspekt der motorischen Funktion betrachtet. Spätere elektrophysiologische Studien an Tieren wiesen eine Rolle bei der Belohnungsverarbeitung und Motivation nach4. Jüngste präklinische Studien haben gezeigt, dass die mesostriatalen Dopaminsignale eine viel differenziertere Rolle bei der Kognition und insbesondere eine entscheidende Rolle bei der Verarbeitung der Bedeutung von Reizen spielen5. Diese Erkenntnisse könnten die Erklärungslücke zwischen Neurobiologie und Phänomenologie schließen und erklären, wie eine Dopamin-Dysfunktion psychotischen Symptomen zugrunde liegen könnte.
Es gibt mehrere Hinweise darauf, dass die Schizophrenie eine Störung der Dopamin-Signalübertragung ist. Medikamente, die die striatale Dopaminfreisetzung erhöhen, können Psychosen auslösen, und die Wirksamkeit eines antipsychotischen Medikaments ist proportional zu seiner Fähigkeit, D2/3-Rezeptoren zu antagonisieren6. Studien mit Positronen-Emissions-Tomographie (PET) liefern eindeutige Beweise dafür, dass die Fähigkeit zur Dopaminsynthese und -freisetzung bei Patienten mit Schizophrenie im Vergleich zu Kontrollpersonen erhöht ist, und zwar sowohl im Striatum1 als auch im Mittelhirn, wo die Neuronen ihren Ursprung haben7. Darüber hinaus sind diese Erhöhungen auch bei Patienten mit einem hohen Risiko für die Entwicklung einer schizophrenen Psychose zu beobachten8 und stehen in einem spezifischen Zusammenhang mit denjenigen, die später eine Psychose entwickeln9. Eine striatale dopaminerge Funktionsstörung wurde daher als letzter gemeinsamer Weg vorgeschlagen, der bei Schizophrenie zur Psychose führt6. Zur Beantwortung der Frage, wie diese neurochemische Anomalie mit den Symptomen und Anzeichen der Psychose zusammenhängt, ist es aufschlussreich zu betrachten, was über die Funktion der mesostriatalen Dopamin-Signalübertragung im gesunden Gehirn bekannt ist.
Frühe elektrophysiologische Studien an Tieren haben gezeigt, dass die Aktivität im dopaminergen mesolimbischen Signalweg nach der Darbietung unerwarteter Belohnungen oder belohnungsvorhersagender Reize vorübergehend zunimmt, aber abnimmt, wenn eine erwartete Belohnung ausbleibt. Diese Aktivität wurde als Marker für die Bedeutung von Anreizen gedeutet, die die Auswahl motivierter Handlungen untermauern4. Die Dopamin-Neuronen im Mittelhirn sind jedoch nicht homogen: Während ein Teil der Neuronen den motivationalen Wert positiver Ergebnisse wie Nahrung kodiert, was zu suchendem Verhalten und Werterwerb führt4, reagieren andere auf saliente, aber nicht belohnende (z. B, (z. B. aversive) Reize und kodieren ein motivationales Salienzsignal, das Orientierungs- und Explorationsverhalten auslöst5.
Eine frühe Formulierung der aberranten Salienzhypothese der Schizophrenie geht davon aus, dass eine gestörte mesostriatale Dopaminfreisetzung dazu führt, dass irrelevanten Umweltereignissen zu viel Bedeutung und motivationaler Wert (Anreizsalienz) zugeschrieben wird2. Belege für den heterogenen Charakter der phasischen Dopaminsignalisierung5 deuten jedoch darauf hin, dass eine dopaminerge Funktionsstörung zu einer facettenreicheren Fehlattribution von Bedeutung beitragen kann, die sowohl belohnende als auch aversive Signale einschließt. Dies könnte dazu führen, dass die Welt voller Bedeutung zu sein scheint und Gefühle der Beunruhigung und das Gefühl hervorruft, dass sich die Welt auf eine noch ungewisse Weise verändert hat. Diese Erfahrungen sind charakteristisch für die Prodromalphase der Schizophrenie2, 3. Jaspers10 bezeichnete dies als wahnhafte Atmosphäre, in der „es eine Veränderung gibt, die alles mit einem subtilen, alles durchdringenden und seltsam ungewissen Licht umhüllt“.
Obwohl die Erklärung der wahnhaften Atmosphäre durch die aberrante Salienz ansprechend ist, ist es weniger intuitiv, wie anomale Erfahrungen zu positiven psychotischen Symptomen führen. Kognitive Theorien der Psychose bieten eine Erklärung. Patienten mit paranoiden Wahnvorstellungen neigen zu einem „pessimistischen“ und „externalisierenden“ Denkstil, der sich nach sozialer Benachteiligung und Kindheitstraumata entwickeln kann11 (siehe auch Peters et al.12 in dieser Ausgabe der Zeitschrift). Verwirrende Erfahrungen können, wenn sie durch diesen verzerrten Bewertungsprozess interpretiert werden, als bedrohlich und unkontrollierbar angesehen werden, was zu Verfolgungsideen, Referenzideen und Kontrollwahn führt11. Wenn die Bedeutung interner Repräsentationen und selbsterzeugter Handlungen falsch eingeschätzt wird, können diese Phänomene als extern erzeugt interpretiert werden3, was zu auditiven verbalen Halluzinationen und Passivitätsphänomenen führt. Da Widrigkeiten in der Kindheit auch das dopaminerge System sensibilisieren können, stellen kognitive Theorien der Psychose eine wichtige Verbindung zwischen den sozio-entwicklungsbedingten Risikofaktoren, dem neurobiologischen Substrat und dem subjektiven Erleben der Schizophrenie her11.
Neuere Formulierungen der Salienzhypothese der Schizophrenie stützen sich auf computergestützte Darstellungen der Hirnfunktion, die die Rolle der kortikalen-subkortikalen Interaktionen bei der Integration eingehender sensorischer Informationen mit bestehenden internen Modellen der Welt hervorheben. Aus dieser Perspektive sind sensorische Informationen dann auffällig, wenn sie gegen das in den kortikalen Regionen dargestellte Vorhersagemodell des Gehirns verstoßen. Anhaltende Diskrepanzen zwischen vorhergesagten und tatsächlichen sensorischen Reizen führen zu adaptiven Veränderungen des Weltmodells des Gehirns3. Dieser Prozess wird durch die subkortikale Dopaminübertragung fein moduliert, so dass selbst subtile Anomalien in der Dopaminsignalisierung zu radikalen maladaptiven Veränderungen des Weltmodells des Gehirns führen können, die sich klinisch als falsche Überzeugungen und Wahrnehmungen manifestieren können3.
Die Untersuchung der Salienzattribution bei Schizophrenie hat sich hauptsächlich auf Belohnungserwartungsaufgaben konzentriert. In Studien mit funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) zeigen Patienten mit Schizophrenie im Allgemeinen eine verringerte Aktivierung im mesolimbischen Signalweg (ventraler tegmentaler Bereich und ventrales Striatum) bei der Präsentation von Reizen, die eine Belohnung vorhersagen, und übertriebene neuronale Reaktionen auf „neutrale“ Reize im Vergleich zu Kontrollpersonen13. Diese Veränderungen sind auch bei Patienten ohne Medikamente und bei Patienten mit einer ersten Episode zu beobachten. Darüber hinaus besteht eine Korrelation zwischen Anomalien der mesolimbischen Signalübertragung und sowohl positiven als auch negativen Symptomen.
In Studien, in denen die Salienzattribution operationalisiert wurde, zeigen medikamentös behandelte Patienten mit Schizophrenie eine beeinträchtigte adaptive Salienzattribution, und wahnhafte Patienten weisen eine abweichende Salienzattribution auf als nicht wahnhafte Patienten. Darüber hinaus ist die aberrante Salienzattribution bei Personen mit extrem hohem Psychoserisiko höher als bei gesunden Probanden, und sowohl die aberrante Salienzattribution als auch die ventralen striatalen fMRI-Reaktionen auf irrelevante Reize korrelieren mit dem Schweregrad wahnähnlicher Symptome14.
Trotz der intuitiven Attraktivität des Modells der aberranten Salienz bleiben eine Reihe von Fragen offen. Bislang konnte die abweichende phasische dopaminerge Aktivität bei Patienten mit Schizophrenie nicht direkt nachgewiesen werden, was auf methodische Schwierigkeiten zurückzuführen ist. Verschiedene experimentelle Ansätze messen unterschiedliche Aspekte der neuronalen Funktion. Die Beziehung zwischen elektrophysiologischer Aktivität (gemessen durch Ableitungen einzelner Einheiten) und der Freisetzung von Transmittern (in Voltammetrie-, Mikrodialyse- und PET-Studien) ist nur unvollständig verstanden und wird durch modulierende Neurotransmitter und Autorezeptor-Rückkopplungen beeinträchtigt. Diese experimentellen Ansätze haben auch eine sehr unterschiedliche räumliche und zeitliche Auflösung.
Beim Menschen ist das am häufigsten verwendete Instrument zur Untersuchung der neuronalen Korrelate einer abweichenden Aufmerksamkeitsattribution die fMRT, die weder die neuronale Aktivität noch die Dopaminfreisetzung direkt misst, sondern vielmehr regionale Veränderungen des Sauerstoffgehalts im Blut auf einer Zeitskala von Sekunden. Die PET, die eine nicht-invasive Messung der dopaminergen Aktivität ermöglicht, hat eine zeitliche Auflösung, die um mehrere Größenordnungen größer ist als die elektrophysiologischen Tierstudien, auf denen die aberrante Salienzhypothese beruht.
Schließlich bleibt die Frage offen, ob die aberrante Salienzattribution ausreicht, um das gesamte Spektrum der Psychosesymptome zu erklären, und ob diese Abnormität spezifisch für die Schizophrenie ist. Die Hypothese kann die wahnhafte Atmosphäre und die Entstehung von Wahnvorstellungen erklären, aber es ist weniger klar, wie sie sich auf Gedankenentfremdung und Halluzinationen erstreckt. Darüber hinaus deuten neuere Erkenntnisse darauf hin, dass die ventralen striatalen fMRI-Reaktionen auf antizipatorische Belohnung auch bei Alkoholabhängigkeit und schweren depressiven Störungen reduziert sind15, und es sind weitere vergleichende Studien erforderlich, um die Besonderheiten der aberranten Salienzverarbeitung bei Schizophrenie zu verstehen.
Die Hypothese der aberranten Salienz hat das Potenzial, die Erklärungslücke zwischen biologischen, psychologischen und Verhaltensmerkmalen der Schizophrenie zu schließen2, 3. Damit die Hypothese rigoros getestet werden kann, muss jedoch die Kluft zwischen Tier- und Humanstudien überbrückt werden. Präklinische Studien, bei denen elektrophysiologische Ableitungen und bildgebende Verfahren bei denselben Tieren eingesetzt werden, die klinisch relevante Verhaltensaufgaben ausführen, sind für dieses Unterfangen von entscheidender Bedeutung. Humanstudien, die mehrere bildgebende Verfahren (z. B. fMRI, PET) mit verhaltensbezogenen und physiologischen Markern der Aufmerksamkeitsattribution kombinieren, sind erforderlich, um zu untersuchen, wie interindividuelle Unterschiede in der Dopaminsynthese und der aufmerksamkeitsbezogenen neuronalen Aktivität zusammenhängen14. Schließlich werden Längsschnittstudien, in denen Patienten in verschiedenen Stadien des Krankheitsprozesses, vom Prodromalstadium bis zur etablierten Psychose und zum Rückfall, untersucht werden, um festzustellen, ob eine aberrante Salienzattribution kausal mit der Psychose verbunden ist.
Wenn nachgewiesen werden kann, dass die aberrante Salienzattribution, die durch eine dopaminerge Dysfunktion verursacht wird, die letzte Komponente im Kausalpfad ist, der zur Psychose führt, dann besteht der wirksamste therapeutische Ansatz wahrscheinlich in einer medikamentösen Behandlung, die auf die präsynaptische dopaminerge Dysfunktion abzielt, um die aberrante Salienzattribution zu dämpfen, gefolgt von einem Psychotherapieprogramm, das dem Patienten hilft, sein Modell der Welt neu zu bewerten und seinen Platz darin neu zu interpretieren. Letztlich werden Studien, die das Dopaminsystem direkt modulieren und die damit verbundenen Veränderungen in der psychologischen Bewertung messen, den endgültigen Beweis dafür liefern, dass die Hypothese der aberranten Salienz die Erklärungslücke von der Neurobiologie zu den Symptomen der Psychose überbrückt.
Oliver D. Howes, Matthew M. NourInstitute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience, King's College London, London, UK, and Psychiatric Imaging Group, MRC Clinical Sciences Centre, Imperial College London, London, UK