DISKUSSION
Die Ergebnisse dieser Post-Hoc-Analyse von gepoolten Daten aus 3 randomisierten, kontrollierten Studien zur Aripiprazol-Augmentation von ADT deuten darauf hin, dass die zusätzliche Gabe von Aripiprazol bei einigen Patienten mit bescheidenen positiven Auswirkungen auf die sexuelle Funktion verbunden ist. Dieser Nutzen zeigte sich in erster Linie in einer signifikanten Verbesserung des „Interesses an Sex“ und der „sexuellen Zufriedenheit“ bei Frauen, die mit Aripiprazol behandelt wurden, im Vergleich zu den mit Placebo Behandelten. Wichtig ist, dass die Verbesserung des sexuellen Funktionierens unabhängig von der Verbesserung der depressiven Symptome war.
Eine Beeinträchtigung des sexuellen Funktionierens wird häufig mit schweren Depressionen in Verbindung gebracht,12 und es wurde auch gezeigt, dass Behandlungen zur Entstehung oder Verschlimmerung sexueller Funktionsstörungen beitragen, insbesondere SSRIs, SNRIs und TCAs.3 In dieser Analyse wurden, vielleicht nicht überraschend, statistisch signifikante Korrelationen zwischen der Verbesserung der depressiven Symptome und der Verbesserung des sexuellen Funktionierens für die Mehrzahl der Items zum sexuellen Funktionieren sowohl bei Männern als auch bei Frauen beobachtet. Um den Zusammenhang zwischen der Verbesserung der sexuellen Funktionsfähigkeit und den depressiven Symptomen nach der Behandlung mit Aripiprazol weiter zu untersuchen, wurden weitere Analysen der Veränderungen bei den MGH-SFI-Items durchgeführt, wobei für die Verbesserungen bei den depressiven Symptomen kontrolliert wurde. Bei Kontrolle der Veränderung des MADRS-Gesamtscores gegenüber dem doppelblinden Ausgangswert waren die Verbesserungen der sexuellen Funktionsfähigkeit nach einer Aripiprazol-Begleitbehandlung bei Männern statistisch nicht signifikant. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass zu wenige Männer an der Analyse teilnahmen, um eine ausreichende statistische Aussagekraft zu erreichen, oder dass Aripiprazol bei Männern eine geringere Wirkung auf die körperlichen Komponenten der sexuellen Funktion hat. Bei dem Item „Erreichen eines Orgasmus“ berichteten die Aripiprazol-Patienten, die eine Begleittherapie erhielten, über eine geringere Verbesserung als die Patienten, die eine Placebo-Behandlung erhielten, was darauf hindeutet, dass eine Begleittherapie mit Aripiprazol bei Männern die sexuelle Funktion im Vergleich zu einer ADT-Monotherapie nicht verschlechtert.
Im Gegensatz dazu wurde gezeigt, dass die Verbesserung der sexuellen Funktion unabhängig von der Verbesserung der depressiven Symptome bei den beiden MGH-SFI-Items zur Libido und zur sexuellen Zufriedenheit auftrat. Die Feststellung, dass Aripiprazol als Zusatztherapie die sexuelle Funktion bei Frauen unabhängig von der Verbesserung der Depression selbst verbessern kann, deutet auf eine mögliche direkte Wirkung von Aripiprazol auf die sexuelle Funktion bei Frauen mit MDD hin. Eine verminderte sexuelle Funktion bei Frauen ist in der Regel multifaktoriell bedingt und steht in Zusammenhang mit einer Vielzahl psychologischer Faktoren, wie der Qualität der zwischenmenschlichen Beziehungen, dem Körperbild, dem sexuellen Selbstwertgefühl und einer früheren psychosexuellen Anpassung, so dass die Ergebnisse für Kliniker, die eine Aripiprazol-Begleittherapie für ihre Patienten in Betracht ziehen, die nicht auf eine ADT ansprechen, von klinischer Relevanz sind.22 Die MGH-SFI-Bewertungen der Gesamtverbesserung seit der Medikamentenumstellung unterschieden sich weder bei Männern noch bei Frauen signifikant zwischen Aripiprazol und Placebo, obwohl die Sensitivität dieser Frage für die Erkennung von Verbesserungen der sexuellen Funktionsfähigkeit unter der Behandlung nicht systematisch untersucht wurde.
Interessant ist, dass die Verbesserungen der sexuellen Funktionsfähigkeit bei Frauen vor allem bei den eher emotionalen Komponenten der sexuellen Funktionsfähigkeit zu beobachten waren, insbesondere bei Verbesserungen der Libido und der Items zur sexuellen Zufriedenheit des MGH-SFI. Bei der Betrachtung der Gründe für einen geschlechtsspezifischen Effekt ist eine Möglichkeit, dass die Verbesserungen des sexuellen Funktionierens mit den verstärkten dopaminergen Wirkungen von Aripiprazol zusammenhängen, wenn es zur ADT hinzugefügt wird, insbesondere da Dopamin bekanntermaßen eine positive Wirkung auf das sexuelle Verlangen und die Erregung bei Frauen hat und die Bereitschaft zur Fortsetzung der sexuellen Aktivität nach deren Beginn fördern kann.22
Zur Unterstützung dieser Hypothese haben präklinische Studien gezeigt, dass Aripiprazol als Zusatz zu dem SSRI Escitalopram die hemmende Wirkung von Escitalopram auf die Feuerungsrate von Serotonin-, Noradrenalin- und Dopamin-Neuronen umkehrte. Da die Feuerungsrate von Serotonin- und Dopamin-Neuronen durch die Kombination von Escitalopram und Aripiprazol nicht verringert wurde, könnte die direkte 5-HT1A- und D2-Agonistenaktivität von Aripiprazol zur Verbesserung der gesamten Serotonin- und Dopaminübertragung beitragen.23 Es ist auch möglich, dass die partielle Agonistenaktivität von Aripiprazol an Dopamin-D2- und -D3-Rezeptoren die dopaminerge Aktivität bei Patienten mit Depressionen weiter verbessert. Frauen sprechen möglicherweise besser auf die Art der sexuellen Funktionsstörung an, die durch die Behandlung mit dopaminmodulierenden Wirkstoffen verbessert wird, was auf Unterschiede in der Endokrinologie und der Physiologie des normalen sexuellen Reaktionszyklus zwischen Männern und Frauen zurückzuführen ist. Es ist durchaus möglich, dass die sexuelle Zufriedenheit bei Frauen stärker von der Verbesserung der Libido beeinflusst wird als bei Männern, bei denen die sexuelle Zufriedenheit eher von Verbesserungen der eher körperlichen Aspekte der Sexualität abhängt, wie der Fähigkeit, einen Orgasmus zu erreichen oder eine Erektion aufrechtzuerhalten. Weitere Studien sind erforderlich, um die Mechanismen besser zu verstehen, die der mit Aripiprazol beobachteten Verbesserung der sexuellen Funktionsfähigkeit zugrunde liegen, und um mögliche Gründe für die unterschiedliche Wirkung bei Männern und Frauen zu untersuchen.
Ähnlich wie bei den hier berichteten Ergebnissen wurde auch bei Bupropion – einem Noradrenalin- und Dopamin-Wiederaufnahmehemmer ohne direkte Auswirkungen auf die serotonerge Neurotransmission – gezeigt, dass es den Wunsch nach sexueller Aktivität steigert und die Häufigkeit sexueller Aktivitäten erhöht, nicht jedoch andere Aspekte der sexuellen Funktionsfähigkeit.12 Interessant ist auch, dass Flibanserin, ein Medikament, das ursprünglich als Antidepressivum entwickelt wurde, sich bei der Behandlung von prämenopausalen Frauen mit hypoaktivem sexuellem Verlangen als wirksam erwiesen hat.24,25 Flibanserin ist ein Agonist an Serotonin-5-HT1A-Rezeptoren und ein Antagonist an Serotonin-5-HT2A-Rezeptoren und wirkt vermutlich durch Modulation der Neurotransmittersysteme Dopamin und Noradrenalin, was zu einer gesunden sexuellen Reaktion führt.26,27
Vorangegangene Ergebnisse einer 26-wöchigen offenen Studie bei Patienten mit Schizophrenie haben gezeigt, dass die Behandlung mit Aripiprazol mit Verbesserungen des sexuellen Funktionierens unter Verwendung der ASEX-Skala sowie mit einer mittleren Abnahme des Prolaktinspiegels im Serum verbunden war, obwohl keine aussagekräftige Korrelation zwischen sexuellem Funktionieren und Prolaktinspiegeln gefunden wurde.13 Auch in unserer Studie konnte keine konsistente Korrelation zwischen Veränderungen des Prolaktinspiegels und Veränderungen des sexuellen Funktionierens festgestellt werden. Daher scheint es unwahrscheinlich, dass die Senkung des Prolaktinspiegels durch eine ergänzende Aripiprazol-Behandlung zu den Verbesserungen der sexuellen Funktionsfähigkeit bei diesen Patienten beigetragen hat, zumal diese Korrelation im MGH-SFI bei den Frauen, die sich unter der Behandlung am stärksten verbesserten, nicht beobachtet wurde. Bemerkenswert ist jedoch, dass in Studien, die Hyperprolaktinämie mit sexueller Dysfunktion in Verbindung brachten, bei Männern eine stärkere Assoziation festgestellt wurde als bei Frauen, was darauf hindeutet, dass Männer möglicherweise empfindlicher auf hyperprolaktinämiebedingte sexuelle Dysfunktion reagieren als Frauen.14
Die Ergebnisse dieser Studie sollten unter Berücksichtigung mehrerer Einschränkungen betrachtet werden. Erstens wurde in der Studie nicht versucht, die möglichen Ursachen der sexuellen Funktionsstörung zu ermitteln, was angesichts der bekannten Auswirkungen psychischer und körperlicher Erkrankungen auf die sexuelle Funktionsfähigkeit zu berücksichtigen ist,28 und bei den Analysen wurde nicht zwischen Patienten mit ADT-bedingter sexueller Funktionsstörung und Patienten mit depressionsbedingter sexueller Funktionsstörung unterschieden. Da die beobachteten Verbesserungen jedoch unabhängig von der Veränderung des MADRS-Gesamtscores im Vergleich zum doppelblinden Ausgangswert waren, können wir die Hypothese aufstellen, dass eine begleitende Aripiprazol-Behandlung dazu beigetragen hat, die ADT-induzierte sexuelle Funktionsstörung zu lindern. Weitere Studien sind erforderlich, um festzustellen, welche spezifischen Arten von sexuellen Funktionsstörungen von einer zusätzlichen Behandlung mit Aripiprazol profitieren, und um explizit festzustellen, ob die Verbesserung spezifisch für ADT-induzierte sexuelle Funktionsstörungen oder für sexuelle Funktionsstörungen infolge von Depressionen ist.
Zweitens wurde in dieser Studie zur Bewertung der sexuellen Funktionsfähigkeit der MGH-SFI verwendet, der vom ASEX abgeleitet ist. Obwohl der MGH-SFI bei männlichen psychiatrischen Patienten validiert wurde,21 wurde er nicht speziell bei weiblichen Patienten validiert. Drittens waren diese Studien nicht leistungsfähig genug, um Unterschiede bei den MGH-SFI-Items festzustellen, und daher sollten alle signifikanten Werte als explorativ betrachtet werden, wobei diese Einschränkung zu berücksichtigen ist. Viertens waren die Behandlungseffekte bescheiden, und die klinische Bedeutung der beobachteten Verbesserungen ist unbekannt. Fünftens wurden die Auswirkungen von Aripiprazol als Zusatztherapie zu einzelnen ADTs auf die sexuelle Funktionsfähigkeit nicht bewertet; der Nutzen einer Zusatztherapie mit Aripiprazol kann je nach Art der Antidepressiva und der ihnen zugrundeliegenden Neigung, sexuelle Funktionsstörungen zu verursachen, variieren.
Sechstens stammen die Daten dieser Analyse aus kontrollierten klinischen Studien in einer definierten, überwiegend weißen Patientengruppe. Vor diesem Hintergrund sind die Ergebnisse möglicherweise nicht auf eine breitere Patientenpopulation übertragbar, z. B. auf Patienten in einem früheren Behandlungsstadium oder auf Patienten mit gleichzeitigen Erkrankungen, die die Sexualfunktion beeinträchtigen können. Schließlich könnte die individuelle Variabilität des Prolaktinspiegels der Grund dafür sein, dass es keine konsistente signifikante Korrelation zwischen der Veränderung der sexuellen Funktion und dem Prolaktinspiegel gibt; daher sollte die Bedeutung von Prolaktin und sexueller Dysfunktion nicht außer Acht gelassen werden.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Patienten in der vorliegenden Post-hoc-Analyse, die als inadäquate Responder auf die ADT identifiziert wurden und somit für eine Behandlung mit ergänzendem Aripiprazol oder ergänzendem Placebo in Frage kamen, zu Beginn der Doppelblindstudie eine mäßige sexuelle Dysfunktion hatten. Die begleitende Aripiprazol-Behandlung hatte einen signifikanten positiven Effekt auf einige der eher emotionalen Komponenten der sexuellen Funktionsfähigkeit bei Frauen, nämlich Libido und sexuelle Zufriedenheit, die weitgehend unabhängig von der Verbesserung der depressiven Symptome waren.
Arzneimittelbezeichnungen: Aripiprazol (Abilify), Bupropion (Aplenzin, Wellbutrin und andere), Escitalopram (Lexapro), Fluoxetin (Prozac und andere), Mirtazapin (Remeron und andere), Paroxetin (Paxil, Pexeva und andere), Sertralin (Zoloft und andere), Venlafaxin (Effexor und andere).
Potenzielle Interessenkonflikte: Dr. Fava hat Zuschüsse/Forschungsunterstützung erhalten von Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, BioResearch, Brain Cells, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trial Solutions, Eli Lilly, Forest, Ganeden, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex, NARSAD, National Center for Complimentary and Alternative Medicine, National Institute on Drug Abuse, National Institute of Mental Health, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Shire, Solvay, Synthelabo, und Wyeth-Ayerst; war als Berater oder in den Beiräten von Abbott, Amarin, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, Auspex, Bayer AG, Best Practice Project Management, BioMarin, Biovail, BrainCells, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trials Solutions, CNS Response, Compellis, Cypress, Dov, Eisai, Eli Lilly, EPIX, Euthymics Bioscience, Fabre-Kramer, Forest, GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen, Jazz, J & J, Knoll, Labopharm, Lorex, Lundbeck, MedAvante, Merck, Methylation Sciences, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon, PamLab, Pfizer, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, PsychoGenics, Psylin Neurosciences, Ridge Diagnostics, Roche, Sanofi-Aventis, Schering-Plough, Sepracor, Solvay, Somaxon, Somerset, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, TransForm, Transcept, Vanda, und Wyeth-Ayerst; hatte Vortrags-/Veröffentlichungspartnerschaften mit Adamed, Advanced Meeting Partners, American Psychiatric Association, American Society of Clinical Psychopharmacology, AstraZeneca, Belvoir, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, Imedex, MGH Psychiatry Academy/Primedia, MGH Psychiatry Academy/Reed-Elsevier, Novartis, Organon, Pfizer, PharmaStar, UBC, und Wyeth-Ayerst; ist an Compellis beteiligt; erhält Urheberrechtsgebühren für den Massachusetts General Hospital Cognitive and Physical Functioning Questionnaire (CPFQ), die Discontinuation Emergent Signs Symptoms (DESS)-Skala und das SAFER-Kriterien-Interview; und hat Patentanmeldungen für SPCD und für eine Kombination von Azapironen und Bupropion bei schweren depressiven Störungen. Dr. Dording erhielt Forschungsunterstützung von Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay, Synthelabo, und Wyeth-Ayerst; war als Berater für oder im Beirat von Takeda tätig; und war im Referentenbüro von Wyeth-Ayerst. Dr. Baker, Dr. Berman und Dr. Mankoski sowie Herr Eudicone sind Angestellte von Bristol-Myers Squibb und halten Aktien von diesem Unternehmen. Dr. Owen ist ein ehemaliger Mitarbeiter von Bristol-Myers Squibb. Dr. Tran ist ein ehemaliger Mitarbeiter und Dr. Forbes ist ein derzeitiger Mitarbeiter von Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization.
Finanzierung/Unterstützung: Diese Studie wurde von Bristol-Myers Squibb, Princeton, New Jersey, und Otsuka Pharmaceutical Co, Ltd, Tokio, Japan, unterstützt. Die redaktionelle Unterstützung bei der Erstellung dieses Manuskripts wurde von Ogilvy Healthworld Medical Education bereitgestellt; die Finanzierung der redaktionellen Unterstützung erfolgte durch Bristol-Myers Squibb.
Vorherige Präsentation: Teilweise vorgestellt auf der 160. Jahrestagung der American Psychiatric Association; 19. bis 24. Mai 2007; San Diego, Kalifornien; und der Tagung des Institute on Psychiatric Services; 2. bis 5. Oktober 2008; Chicago, Illinois.