Aripiprazol: Überblick über das pharmakologische Profil
Neurotransmitterrezeptoren stellen das primäre synaptische Ziel von APDs dar. Die Bedeutung der Rezeptormechanismen ist mindestens dreifach: Erstens wird angenommen, dass APDs durch Bindung an spezifische Rezeptoren die veränderte Aktivität ausgewählter Neurotransmitter normalisieren können, die zu den funktionellen Anomalien bei schizophrenen und bipolaren Patienten beitragen. Zweitens wird durch die Rezeptorinteraktion eine Reihe von intrazellulären Ereignissen ausgelöst, die schließlich zu Veränderungen der Genexpression und zu tiefgreifenderen strukturellen Veränderungen führen, die für eine langfristige Verbesserung und Stabilisierung des Patienten entscheidend sind. Schließlich sind Rezeptorprofile häufig für das Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen verantwortlich, die die Compliance und Therapietreue der Patienten beeinträchtigen können.
Bei der Untersuchung des Rezeptorprofils von Aripiprazol sollte man Ähnlichkeiten und Unterschiede nicht nur zu APDs der ersten Generation (FGAs), sondern auch zu APDs der zweiten Generation (SGAs) berücksichtigen. Es hat sich nämlich gezeigt, dass SGAs recht heterogene pharmakodynamische Profile aufweisen, die zu unterschiedlichen synaptischen und postsynaptischen Wirkungen führen können.16,17
Ein gemeinsames Merkmal der APD-Aktivität ist ihre hemmende Wirkung auf die Dopamin-Neurotransmission, insbesondere an Dopamin-D2/D3-Rezeptoren. Die Interaktion von APDs mit Dopamin-D2/D3-Rezeptoren ist für die antipsychotische Wirkung wesentlich18 und kann die übermäßige dopaminerge Funktion in subkortikalen Regionen normalisieren. Diese Wirkung kann jedoch durch verschiedene Mechanismen erzielt werden. Erstens gibt es einen klaren Unterschied zwischen FGAs und SGAs: Während FGAs potente Antagonisten von Dopamin-D2/D3-Rezeptoren sind und eine ausgeprägte Rezeptorblockade bewirken, haben SGAs eine geringere Affinität für Dopamin-D2-Rezeptoren, was in einigen Fällen auf die schnellere Dissoziationsrate vom Rezeptor zurückzuführen sein kann.19
Es wurde auch gezeigt, hauptsächlich durch In-vitro-Experimente, dass die meisten APDs als inverse Agonisten wirken können, was bedeutet, dass sie die basale konstitutive Aktivität an D2/D3-Rezeptoren verringern können.20
Das Hauptmerkmal von Aripiprazol ist seine Aktivität als partieller Agonist an Dopamin-D2-Rezeptoren, was dieses Medikament von FGA und SGA unterscheidet.21
Die Definition eines partiellen Agonisten impliziert die Fähigkeit, einen bestimmten Rezeptor zu binden und zu aktivieren, jedoch mit einer partiellen Wirksamkeit im Vergleich zu einem vollständigen Agonisten, was bedeutet, dass die Aktivität des partiellen Agonisten zwischen einem normalen Agonisten und einem Antagonisten liegt. Dies deutet darauf hin, dass die Droge den endogenen Neurotransmitter an einer bestimmten Rezeptorstelle wirksam „ersetzen“ kann, wobei die Folgen davon vom Funktionszustand des Neurotransmitters abhängen. Im Allgemeinen gilt, dass bei einer Überaktivierung des Neurotransmitters an einem bestimmten Rezeptor der partielle Agonist mit dem Rezeptor interagiert und die funktionelle Reaktion verringert. Unter den Bedingungen einer gestörten Übertragung können partielle Agonisten jedoch zumindest teilweise die physiologische Funktion des Neurotransmitters wiederherstellen, indem sie dessen Fähigkeit zur Aktivierung des jeweiligen Rezeptors nutzen. Wie kann dies zur klinischen Wirkung von Aripiprazol bei Schizophrenie beitragen? Wir wissen, dass psychotische Symptome in erster Linie mit einer verstärkten Dopamin-Neurotransmission in mesolimbischen Bereichen und einer übermäßigen Aktivierung von Dopamin-D2-Rezeptoren einhergehen.22,23
FGAs können als potente Antagonisten an diesen Rezeptoren die Aktivierung von Dopamin-D2-Rezeptoren wirksam verhindern und psychotische Symptome reduzieren. Es ist jedoch bekannt, dass bei einer Blockade von mehr als 80 % der Dopamin-D2-Rezeptoren durch APDs die Verbesserung der psychotischen Symptome mit einer erhöhten Inzidenz motorischer Nebenwirkungen sowie mit erhöhten zirkulierenden Prolaktinspiegeln einhergeht. Dies geschieht in hohem Maße bei FGAs, weniger jedoch bei SGAs, die durch andere Mechanismen eine weniger ausgeprägte Blockade der Dopamin-D2-Rezeptoren bewirken können. Umgekehrt führt Aripiprazol aufgrund seiner hohen Affinität zu diesen Rezeptoren zu einer hohen Besetzung der Dopamin-D2-Rezeptoren, wobei die niedrigste wirksame Dosis von 10 mg eine >80%ige Rezeptorbesetzung bewirkt und bei höheren Dosen (30 mg) 90-94% erreicht.24
Die hohe Besetzung der D2-Rezeptoren durch Aripiprazol tritt bei den meisten Probanden auf, ohne extrapyramidale Symptome hervorzurufen, was darauf zurückzuführen ist, dass der partielle Agonismus von Aripiprazol einen weitaus geringeren funktionellen Antagonismus der D2-Rezeptor-vermittelten Neurotransmission bewirkt als dies bei Vollantagonisten der Fall ist.20,21,24,25
Der Begriff „funktioneller Antagonismus“ bedeutet, dass die Rezeptorbesetzung eines bestimmten Medikaments von den funktionellen Effekten getrennt wird, die durch die Interaktion zwischen Medikament und Rezeptor entstehen. Da bei klassischen Rezeptorantagonisten (FGAs und SGAs) die Rezeptorblockade gleich der Rezeptorbesetzung ist, hängen die funktionellen Wirkungen vom Ausmaß der Besetzung ab. Bei partiellen Agonisten wie Aripiprazol hingegen ergibt sich das Ausmaß der Rezeptorblockade aus der Besetzung abzüglich der intrinsischen Aktivität, was bedeutet, dass die funktionelle Wirkung des Medikaments nicht proportional zur Besetzung des Rezeptors ist. Im Falle von Aripiprazol trägt dies letztlich dazu bei, eine übermäßige pathologische Aktivierung von Dopamin-D2-Rezeptoren abzuschwächen, während die physiologische Neurotransmission erhalten bleibt.
Studien an Nagetieren haben die Trennung zwischen Dopamin-D2-Rezeptor-Besetzung und funktionellem Rezeptor-Antagonismus mit APDs bestätigt. Während Haloperidol und Risperidon bei Dosen, die eine Dopamin-D2-Rezeptorbesetzung von >80 % bewirken, Katalepsie (die als Surrogat für motorische Nebenwirkungen gilt) auslösen, führte Aripiprazol trotz höherer Rezeptorbesetzung (>90 %) nicht zu Katalepsie. Die höhere Rezeptorbesetzung bei Aripiprazol war notwendig, um Verhaltenseffekte bei der konditionierten Vermeidungsreaktion, einem Surrogat für antipsychotische Aktivität, zu erzielen.26
Der Nachweis für das pharmakologische Profil von Aripiprazol an Dopamin-D2-Rezeptoren beschränkt sich nicht auf das Fehlen motorischer Nebenwirkungen, sondern ergibt sich aus einer Analyse der Skala des subjektiven Wohlbefindens der mit Aripiprazol behandelten Patienten. Eine umfassende Blockade von Dopamin-D2-Rezeptoren wird nämlich mit dysphorischen Erfahrungen in Verbindung gebracht, die auch extrastriatale Hirnregionen betreffen können. So haben Mizrahi et al. gezeigt, dass Patienten, die von antagonistischen Antipsychotika (Risperidon, Olanzapin) auf Aripiprazol umgestellt wurden, trotz der sehr hohen Dopamin-D2-Rezeptor-Besetzung (82%-99%) eine Verbesserung ihres subjektiven Wohlbefindens zeigten, eine Wirkung, die sechs Monate lang anhielt.27
Einige der hier beschriebenen Mechanismen sind auch für die Wirkung von Aripipiprazol bei bipolaren Störungen relevant, insbesondere für die Kontrolle manischer Symptome.8
Obwohl manische Episoden wahrscheinlich mit multiplen Dysfunktionen verbunden sind, die sowohl Neurotransmitter als auch intrazelluläre Signalwege betreffen, wird die Dopamin-Hyperaktivität seit langem als ursächlicher Faktor für eine akute Manie angesehen.28
Die antimanische Wirkung von Aripiprazol ist daher vermutlich, ähnlich wie bei FGA und SGA, auf seine Fähigkeit zurückzuführen, die Hyperaktivität der Dopamin-D2-Rezeptoren in wichtigen Hirnregionen zu reduzieren. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Potenzial von Aripiprazol als partieller Agonist darin besteht, die Hyperaktivität des dopaminergen Systems auf das Niveau zu reduzieren, das durch seine intrinsische Aktivität (abhängig von der Konzentration des Medikaments) sowie durch die Funktion der den Dopaminrezeptoren nachgeschalteten Systeme festgelegt ist. Außerdem ist es unwahrscheinlich, dass Aripiprazol als partieller Agonist eine Hochregulierung der Dopamin-D2-Rezeptoren bewirkt, die eine allgemeine Folge einer längeren Behandlung mit Dopamin-D2-Rezeptorantagonisten ist. In der Tat verhindert eine chronische Behandlung mit Aripiprazol die Entwicklung einer Dopamin-Überempfindlichkeit und möglicherweise einer Überempfindlichkeitspsychose, was darauf hindeutet, dass seine stabilisierenden Eigenschaften für Patienten mit behandlungsresistenter Schizophrenie hilfreich sein könnten.29
Die potenziellen Vorteile, die mit dem partiellen Agonismus von Aripiprazol an Dopamin-D2-Rezeptoren verbunden sind, beschränken sich nicht auf den hyperdopaminergen Zustand, der mit psychotischen Symptomen einhergeht, sondern könnten auch für die verringerte Aktivität des präfrontalen Kortex relevant sein, was wichtige Auswirkungen auf die kognitive Funktion hat.30,31
Obwohl die kognitive Beeinträchtigung bei schizophrenen Patienten nicht nur auf eine dopaminerge Dysfunktion zurückzuführen ist, sondern auch andere Neurotransmitter durch eine Reihe komplexer Mechanismen involviert sind, wird angenommen, dass eine verringerte dopaminerge Aktivität im präfrontalen Kortex zu den klinischen Veränderungen beitragen kann.32
Auf dieser Grundlage führt eine übermäßige Blockade der Dopamin-D2-Rezeptoren, die bei mit FGAs behandelten Patienten auftritt, zu weiteren Beeinträchtigungen und kann den klinischen Verlauf verschlechtern. Da man davon ausgeht, dass das Dopaminsystem im präfrontalen Kortex bei Schizophrenen hypoaktiv ist, kann der partielle Agonismus von Aripiprazol diese defekte Neurotransmission zumindest teilweise wiederherstellen und so zu einer Stabilisierung des dopaminergen Signals führen.33
Es gibt auch Hinweise darauf, dass das einzigartige Profil von Aripiprazol nicht nur auf seine Aktivität als partieller Agonist an Dopamin-D2-Rezeptoren zurückzuführen ist, sondern möglicherweise die Folge seiner funktionellen Selektivität an Dopamin-D2-Rezeptoren ist, ein Konzept, das die Auswirkungen von Aripiprazol auf die dopaminerge Übertragung erweitert.34
Einige der Wirkungen von Aripiprazol lassen sich in der Tat nicht nur auf der Grundlage seines partiellen Agonismus erklären. So zeigt Aripiprazol beispielsweise eine unterschiedliche Wirksamkeit bei der Modulation intrazellulärer Signalwege, die an D2-Rezeptoren gekoppelt sind. Es ist nämlich bekannt, dass die Stimulierung von D2-Rezeptoren nicht nur zu einer Hemmung der cAMP-Akkumulation führt, sondern auch andere Signalwege moduliert, darunter Phospholipasen, Ionenkanäle (die wichtigsten Wirkungen sind auf die Regulierung von K+-Kanälen über Gβγ-Untereinheiten zurückzuführen) und MAPK.35,36
Aripiprazol hat im Vergleich zu seinen Wirkungen auf die Freisetzung von Arachidonsäure oder die Hemmung der cAMP-Akkumulation eine geringe Potenz zur Aktivierung von MAPK.37
Dies deutet darauf hin, dass die Fähigkeit von Aripiprazol, die dopaminerge Funktion zu regulieren, nicht nur von der Aktivität des Systems abhängt (dopaminerge Hyperaktivität für Psychosen und dopaminerge Hypoaktivität für kognitive Dysfunktion), sondern auch vom zellulären Milieu, in dem Dopamin-D2-Rezeptoren exprimiert werden.3437
Ähnlich wie SGAs kann Aripiprazol auch mit anderen Neurotransmitter-Rezeptoren interagieren, von denen einige zu seiner therapeutischen Wirkung beitragen können. Im Hinblick auf das serotonerge System hat Aripiprazol eine signifikante Affinität (5-30 nM) für mehrere Serotonin (5-HT)-Rezeptoren (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B und 5-HT7).21,38
Die Aktivität an 5-HT2a-Rezeptoren ist ähnlich wie bei den meisten SGAs, die diese Rezeptoren wirksam blockieren, ein Mechanismus, der auch die Funktion dopaminerger Neuronen auf kortikaler und subkortikaler Ebene modulieren kann.16,39
Insbesondere kann die Blockade der 5-HT2A-Rezeptoren die Dopaminfreisetzung auf Striatalebene (und damit die Häufigkeit motorischer Nebenwirkungen) und im präfrontalen Kortex erhöhen, wo, wie bereits erwähnt, eine verminderte dopaminerge Übertragung zu kognitiven Störungen beiträgt. Darüber hinaus weist Aripiprazol bei menschlichen Probanden eine höhere Belegung an D2-Rezeptoren (87 %) als an 5-HT2A-Rezeptoren (52 %) auf, was darauf hindeutet, dass sein „atypisches“ Profil, anders als bei SGAs, nicht mit einem hohen 5-HT2A/D2-Bindungsprofil zusammenhängt.39
Aripiprazol ist auch ein partieller Agonist an 5-HT1A-Rezeptoren, eine Eigenschaft, die auch andere Antipsychotika wie Quetiapin, Clozapin, Ziprasidon, Asenapin und Lurasidon aufweisen.40,41
Medikamente, die sich durch einen „ausgewogenen“ 5-HT1A-Rezeptor-Agonismus und D2-Antagonismus (oder partiellen Agonismus) auszeichnen, könnten bei der Behandlung eines breiteren Spektrums von Schizophrenie-Symptomen, einschließlich depressiver und kognitiver Symptome, wirksam und besser verträglich sein als bestehende Antipsychotika.16,40,42
Es ist jedoch zu bedenken, dass Studien am Menschen ergaben, dass Aripiprazol eine geringe In-vivo-Besetzung von 5-HT1A-Rezeptoren aufweist,24 ein Ergebnis, das von neueren Studien an Nagetieren geteilt wird, was Zweifel an der Rolle dieses Rezeptors für die klinische Aktivität von Aripiprazol aufkommen lässt. Interessanterweise haben präklinische Studien gezeigt, dass Verhaltensanomalien im Phencyclidin-Modell der Schizophrenie durch Aripiprazol auch über 5-HT1A-Rezeptor-Mechanismen wiederhergestellt werden können. Insbesondere können Defizite in der sozialen Isolation sowie Beeinträchtigungen des Wiedererkennungsgedächtnisses, die durch den Glutamat-N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptor-Antagonisten Phencyclidin hervorgerufen werden, durch Aripiprazol verbessert werden; eine Wirkung, die durch 5-HT1A-Rezeptor-Antagonisten verhindert wird.43,44
Aripiprazol weist eine vernachlässigbare Affinität zu Muscarinrezeptoren21 auf, was in Kombination mit seiner partiellen Agonistenaktivität für D2 und 5-HT1A-Rezeptoren die berichteten Verbesserungen der neurokognitiven Funktionen von mit Aripiprazol behandelten schizophrenen Patienten erklären könnte.45
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Aripiprazol, ähnlich wie andere SGAs, eine gute Affinität zu mehreren Monoaminrezeptoren aufweist, die in Kombination mit der Aktivität an Dopamin-D2-Rezeptoren einen zusätzlichen Wert für seine therapeutische Wirksamkeit bei Schizophrenie und bipolarer Störung darstellen könnte.
Rezeptorprofile sind auch wichtig für das Auftreten von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer antipsychotischen Therapie. Während eine allgemeine Verbesserung der motorischen Nebenwirkungen und der Hyperprolaktinämie mit Aripiprazol (partieller Agonist) sowie mit anderen SGAs (aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkung auf Dopamin-D2-Rezeptoren) beobachtet wurde,46,47 wurde anderen wichtigen Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme, Dyslipidämie, Diabetes und kardiometabolischem Risiko Aufmerksamkeit gewidmet.48,49
Obwohl diese Wirkungen wahrscheinlich das Ergebnis komplexer Mechanismen sind, besteht bei schizophrenen und bipolaren Patienten möglicherweise eine Prädisposition für die Entwicklung solcher Störungen, die durch eine antipsychotische Therapie verstärkt werden können.50
Das größte Einzelkorrelat für die mit einer antipsychotischen Therapie verbundene Gewichtszunahme wird in dem Antagonismus an H1-Histaminrezeptoren gesehen,51,52 wahrscheinlich in Verbindung mit dem Antagonismus für Serotonin-5-HT2c-Rezeptoren. Die mäßige Affinität von Aripiprazol zu H1-Histaminrezeptoren könnte daher seine geringe Neigung zur Gewichtszunahme erklären.51
Die Sedierung ist ebenfalls, wenn auch nicht ausschließlich, auf den Antagonismus der H1-Rezeptoren zurückzuführen. Eine Sedierung kann zwar erforderlich sein und ist während akuter psychotischer oder manischer Episoden notwendig, stellt jedoch einen negativen Faktor für die Langzeitbehandlung und die funktionelle Erholung schizophrener und bipolarer Patienten dar. Der anfängliche Vorteil des Einsatzes von APD, die sich durch eine hohe Affinität zu Histamin-H1-Rezeptoren auszeichnen, kann sich als Nachteil erweisen, wenn die sedierende Wirkung nicht mehr benötigt wird. Aripiprazol hat aufgrund seines mäßigen Antagonismus an den H1-Rezeptoren nur geringe sedierende Eigenschaften. Aus diesem Grund kann es in der Anfangsphase der Behandlung in Verbindung mit einem Benzodiazepin nützlich sein, das abgesetzt werden kann, wenn die akute Episode vorbei ist (siehe Abschnitt: Management einer partiellen Reaktion).
Wie später noch ausführlich erörtert wird, ist die Kenntnis der Rezeptorprofile von Aripiprazol nicht nur für ein besseres Verständnis seiner klinischen Aktivität wichtig, sondern auch für ein angemessenes Management bei der Umstellung von anderen Antipsychotika, die ähnliche pharmakodynamische Profile aufweisen können oder auch nicht.
Wenn Rezeptormechanismen primäre synaptische Ereignisse darstellen, hängt die Gesamtauswirkung auf die synaptische Funktion auch von sekundären Mechanismen ab, die auf die Modulation der Neurotransmitterfreisetzung zurückzuführen sind. In dieser Hinsicht kann Aripiprazol, ähnlich wie bei anderen SGAs, den kortikalen Dopamin-Efflux erhöhen, eine Wirkung, die auch nach langfristiger Verabreichung anhalten kann.16,53 Unabhängig von den Mechanismen, die eine solche Wirkung aufrechterhalten, lässt sich daraus schließen, dass die Fähigkeit, die synaptischen Dopaminspiegel oder die Spiegel anderer Neurotransmitter in wichtigen Hirnregionen zu erhöhen, einen zusätzlichen Wert für die antipsychotische Wirkung darstellt und möglicherweise auch zu sekundären Veränderungen beiträgt, die nach wiederholter Verabreichung von APDs in Gang gesetzt werden.
Während synaptische Mechanismen für die raschen Arzneimittelwirkungen verantwortlich sind, die zur Kontrolle der akuten Symptomatik führen, hängen die Stabilisierung des Patienten und die funktionelle Verbesserung wahrscheinlich mit anderen Mechanismen zusammen, die nach einer Langzeitbehandlung in Gang gesetzt werden. In dieser Hinsicht stellen neuroadaptive Ereignisse, von denen man annimmt, dass sie die neuronale Plastizität und Widerstandsfähigkeit verbessern, eine wichtige Komponente der langfristigen Drogenexposition dar, die schließlich die Fähigkeit verbessern wird, auf Umweltbedingungen wie Stress zu reagieren und sich an diese anzupassen, die psychiatrische Störungen auslösen oder beschleunigen können.16,54-56
Unterschiedliche Studien haben gezeigt, dass SGAs in der Lage sind, die Expression neurotropher Faktoren zu erhöhen und die Neurogenese zu fördern, während FGAs einen negativen Einfluss auf diese Mechanismen haben oder bestenfalls ohne jegliche Aktivität sind.16,17
Eine Reihe von präklinischen Studien wurde durchgeführt, um die langfristigen Veränderungen zu untersuchen, die durch die Verabreichung von Aripiprazol auf die Genexpression und neuroplastische Proteine hervorgerufen werden. Unter Verwendung der Microarray-basierten Genexpressions-Profiling-Technologie wurde gezeigt, dass eine verlängerte (4 Wochen) Behandlung mit Aripiprazol (10 mg/kg) im frontalen Kortex eine unterschiedliche Expression von Genen, die an der Transkriptionsregulation und dem Chromatin-Remodeling beteiligt sind, sowie von Genen, die in die Pathogenese der Psychose involviert sind, induzieren kann.57
Aripiprazol, aber nicht Haloperidol, kann die Aktivität des BDNF-Promotors, die Spiegel des Neurotrophin-Proteins sowie damit zusammenhängende Signalmechanismen erhöhen.58
In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen haben Park et al. gezeigt, dass die chronische Verabreichung von Aripiprazol die hippocampale Expression von BDNF bei normalen Tieren erhöht und, was noch wichtiger ist, der Verringerung des BDNF-Spiegels durch chronische Stressbelastung entgegenwirkt.59
Die schützenden und neurotrophen Wirkungen von Aripiprazol werden zudem von Olanzapin geteilt, nicht aber von dem klassischen Antipsychotikum Haloperidol.59-61
Wir haben kürzlich gezeigt, dass eine chronische Aripiprazol-Behandlung die BDNF-Transkription unter akuten, herausfordernden Bedingungen fördern kann, ein Effekt, der besonders im präfrontalen Kortex deutlich ist.62
Dieser Effekt könnte einen wichtigen Mechanismus darstellen, der die Resilienz unter widrigen Stressbedingungen fördert, eine Fähigkeit, die bei Patienten mit psychischen Erkrankungen gestört ist. Interessanterweise haben Yoshimura et al. gezeigt, dass die subchronische Behandlung von Patienten mit Schizophrenie in der ersten Episode mit Aripiprazol den BDNF-Plasmaspiegel erhöht.63
Insgesamt deuten diese Ergebnisse auf die potenzielle Wirkung von Aripiprazol auf „neurotrophe“ Mechanismen hin, die für die funktionelle Erholung der Patienten entscheidend sein können, eine Eigenschaft, die möglicherweise auch andere SGAs aufweisen.16,17,60,64