Isotretinoin, Akne und Morbus Crohn: Eine Konvergenz von schlechter Haut, schlechter Wissenschaft und schlechten Rechtsstreitigkeiten schafft den perfekten Sturm | CDhistory

schlechte Wissenschaft

Die Ursachen der meisten chronischen Krankheiten sind komplex, multifaktoriell und schlecht verstanden. Daher ist es nicht verwunderlich, dass falsche Schlussfolgerungen hinsichtlich der Ursachen relativ häufig sind. Gastroenterologen werden sich an das Dogma „keine Säure – kein Geschwür“ aus der Zeit vor der Einführung von Helicobacter erinnern oder an den vermuteten Zusammenhang zwischen einer Masernimpfung und der Entwicklung von Morbus Crohn. Ärzte sollten ein grundlegendes Verständnis für die Beweisebene haben, die für den Nachweis eines ursächlichen Zusammenhangs erforderlich ist, da dieses Wissen für die klinische Praxis von großer Bedeutung ist. Patienten sind oft besorgt über die Entwicklung einer Krankheit oder Komplikation, nachdem sie in den Medien von einem hypothetischen Risikofaktor erfahren haben. Leider beruhen diese Assoziationen häufig auf minderwertigen Belegen und erweisen sich letztlich als falsch. „Assoziation“ beschreibt eine Exposition und ein Ergebnis, die häufiger auftreten, als es der Zufall erwarten ließe. Im Gegensatz dazu ist „Kausalität“ ein spezifischer Begriff, der nur verwendet wird, wenn eine Assoziation wissenschaftlich bewiesen ist und zusätzliche Kriterien erfüllt sind (Tabelle).9 Der Nachweis einer Kausalität ist in der Regel eine schwierige Aufgabe.

Ärzte sollten ein grundlegendes Verständnis für die Beweisebenen haben, die für den Nachweis einer Kausalität erforderlich sind ….

Welches sind die grundlegenden Instrumente, die Epidemiologen verwenden, um festzustellen, ob ein gültiger Zusammenhang zwischen einer bestimmten Krankheit und einem Risikofaktor besteht? Fallberichte oder -serien sind die niedrigste Form der Evidenz, die zur Verfügung steht. Bei diesen Berichten handelt es sich im Wesentlichen um Anekdoten. Es gibt keine Kontrollgruppe; eine Fallserie kann nicht feststellen, ob ein über den Zufall hinausgehender Zusammenhang besteht oder nicht. Ein methodisch strengeres Design ist die Fall-Kontroll-Studie, bei der eine Gruppe von Patienten mit einer bestimmten Erkrankung hinsichtlich wichtiger Variablen wie Alter und Geschlecht retrospektiv mit Kontrollpersonen ohne diese Erkrankung verglichen wird. Anschließend wird die relative Exposition gegenüber dem Risikofaktor bestimmt. Bei diesem Design gibt es eine Kontrollgruppe, die es ermöglicht, die Stärke des Zusammenhangs durch Berechnung eines Odds Ratio (OR) zu bestimmen. Fall-Kontroll-Studien sind jedoch sehr anfällig für Verzerrungen, sowohl bei der Auswahl der Kontrollen als auch bei der Bestimmung der Exposition gegenüber dem Risikofaktor. Kohortenstudien liefern stärkere Beweise für einen Zusammenhang. Bei diesem Design wird eine Risikogruppe für die betreffende Krankheit prospektiv beobachtet. Die Exposition gegenüber dem Risikofaktor wird bestimmt, und das relative Risiko für die Entwicklung der Krankheit wird bei exponierten und nicht exponierten Personen verglichen. Das Kohorten-Design beseitigt viele der Probleme der Verzerrung, die mit der Fall-Kontroll-Studie verbunden sind, und ermöglicht die Anpassung an bekannte Störvariablen. Folglich ist die Kohortenstudie in der Regel das beste Mittel, um den Kausalzusammenhang bei menschlichen Krankheiten nachzuweisen. Schließlich können randomisierte kontrollierte Studien, bei denen ein Risikofaktor auf unterschiedliche Weise eliminiert wird, ein wirksames Instrument zum Nachweis der Kausalität sein; allerdings ist dieser Ansatz häufig aus ethischen oder pragmatischen Gründen nicht praktikabel.10,11

Welche Beweise gibt es auf der Grundlage dieser Überlegungen für einen kausalen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Isoretinoiden und CED? Die ersten Fallberichte, die diesen Zusammenhang nahelegten, beschrieben entweder Patienten, bei denen sich nach Beginn einer Retinoid-Therapie eine CED entwickelte, oder Patienten mit einer bestehenden CED-Diagnose, bei denen es nach der Behandlung zu einem Krankheitsschub kam.12-15 In der Folge wurden Berichte, die der FDA über das MedWatch-System übermittelt wurden, gesammelt und anhand der Naranjo-Wahrscheinlichkeitsskala für unerwünschte Arzneimittelwirkungen überprüft.16 Von den 85 verfügbaren IBD-Fällen wurden 5 % als „mit hoher Wahrscheinlichkeit“ mit Isotretinoin in Verbindung stehend eingestuft, 68 % als „wahrscheinlich“, 27 % als „möglich“ und 0 % als „zweifelhaft“.17 Die durch diese Fallserie erbrachte Evidenz ist jedoch problematisch, da sie ausschließlich auf Spontanmeldungen von unerwünschten Ereignissen durch Ärzte basiert, die sehr anfällig für Verzerrungen sind, keine Kontrollgruppe hat und keine Informationen über die Stärke des Zusammenhangs liefert. Dennoch bildete dieser Bericht, der nicht einmal den Mindeststandard für den Nachweis eines Zusammenhangs, geschweige denn einer Kausalität erfüllt,18 die Grundlage für eine nachfolgende Flut von Rechtsstreitigkeiten, die sich gegen Ärzte und Pharmaunternehmen richteten.

. Ein Artikel von Stobaugh und Kollegen, der kürzlich im Journal of the American Academy of Dermatology veröffentlicht wurde, veranschaulicht das Ausmaß des Problems bei der Verwendung von Fallberichten als epidemiologisches Instrument.19 Ihre Analyse der Datenbank des Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System ergab, dass Anwälte die Berichterstattung über Isotretinoin-assoziierte IBD stark aufgebläht haben. Von den 2214 Fällen von Isotretinoin-assoziierter IBD, die zwischen 2003 und 2011 gesammelt wurden, wurden bemerkenswerterweise 87,8 % von Anwälten gemeldet, verglichen mit nur 6 % von Ärzten und 5,1 % von Verbrauchern. Im Gegensatz dazu meldeten Anwälte nur 3,6 % der insgesamt 2.451.314 Berichte über unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in diesem Zeitraum bei der Behörde eingingen. Diese Daten unterstreichen die Anfälligkeit herkömmlicher Pharmakovigilanzsysteme für Verzerrungen.

Wichtige Daten aus qualitativ hochwertigen Beobachtungsstudien belegen keinen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Isotretinoin und der Entwicklung von CED.20-23 Zwei registerbasierte Fall-Kontroll-Studien verglichen Patienten mit CED mit alters-, geschlechts- und geografisch passenden Kontrollen. In einer Studie von Bernstein und Kollegen wurde die Einnahme von Isotretinoin bei 1,2 % der 2008 an CED erkrankten Patienten und bei 1,1 % der 19 814 Kontrollpersonen beobachtet (OR, 1,16; 95 % CI, 0,73-1,77).20 Ebenso gab es keinen Unterschied in der Isotretinoin-Exposition bei Patienten mit Colitis ulcerosa (UC) (OR, 1,16; 95 % CI, 0,56-2,20) oder CD (OR, 1,15; 95 % CI, 0,61-2,02) im Vergleich zu Kontrollpersonen. In der zweiten Studie wurden 8189 Fälle von IBD mit 21.832 Kontrollen verglichen.21 Die Verwendung von Isotretinoin wurde bei 0,29 % bzw. 0,16 % dieser Gruppen festgestellt, was zu ORs von 1,68 (95% CI, 0,98-2,86) für IBD und 0,68 (95% CI, 0,28-1,68) für CD führte. Für UC wurde jedoch ein positiver Zusammenhang festgestellt (OR, 4,36; 95% CI, 1,97-9,66). Der Beitrag von Störfaktoren wie dem Schweregrad der Erkrankung und der Einnahme von Antibiotika und anderen Medikamenten lässt Zweifel an diesem Ergebnis aufkommen.24,25 Anschließend wurden diese Faktoren in einer verschachtelten Fall-Kontroll-Studie mit Frauen, die orale Kontrazeptiva einnahmen, kontrolliert.23 In dieser Population waren 10 (0,46 %) der 2159 IBD-Fälle und 191 (0,44 %) der 43 180 Kontrollen Isotretinoin ausgesetzt (relatives Risiko , 0,99; 95 % KI, 0,52-1,90). Ebenso gab es kein erhöhtes Risiko für CD (RR, 0,91; 95% CI, 0,37-2,25) oder UC (RR, 1,10; 95% CI, 0,44-2,70) bei Isotretinoin-Exposition. Schließlich liegen jetzt zusätzliche Daten aus einer retrospektiven bevölkerungsbasierten Kohortenstudie vor, in der 46 922 mit Isotretinoin behandelte Patienten, 184 824 Patienten, die topische Aknemedikamente erhielten, und 1 526 946 unbehandelte Kontrollpersonen untersucht wurden. In dieser Studie wurde kein Zusammenhang zwischen der Isotretinoin-Exposition und dem IBD-Risiko festgestellt (Rate Ratio, 1,14; 95% CI, 0,99-1,41).22 Diese Ergebnisse wurden in einer Meta-Analyse von 5 Studien bestätigt, die ein gepooltes RR von 0,94 (95% CI, 0,65-1,36) ergab.23

Wichtige Daten aus qualitativ hochwertigen Beobachtungsstudien stützen keinen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Isotretinoin und der Entwicklung von IBD.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass inzwischen eine große Menge an qualitativ hochwertigen Beweisen vorliegt, die den Zusammenhang zwischen Isotretinoin und dem Risiko von IBD widerlegen. Dennoch geht der juristische Tsunami unvermindert weiter.