Der Einsatz von Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren (ACEIs) und Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARBs) bei Patienten mit schwerer Infektion durch die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) ist Gegenstand erheblicher Diskussionen. Die Frage ist, ob diese Medikamente bei der therapeutischen Behandlung der Krankheit schädlich oder hilfreich sind.
ACEIs und ARBs wirken auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), indem sie die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin II abschwächen (Abb. 1) . Einer der körpereigenen Angiotensin-II-Dämpfer ist das Angiotensin-konvertierende Enzym 2 (ACE2), ein extrazelluläres Transmembranenzym, das für die Spaltung von Angiotensin II in das Angiotensin-(1-7)-Heptapeptid verantwortlich ist. ACE2 ist jedoch der Hauptrezeptor für die Bindung und Aufnahme des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in die Zelle. Tatsächlich stützen In-vitro-Daten das Konzept, dass das respiratorische Epithel, das der Hauptweg für den Eintritt von SARS-CoV-2 in den Körper zu sein scheint, mehrere Zelltypen mit hoher ACE2-Expression aufweist. Die Bindung des Virus führt zur Internalisierung und zum enzymatischen Abbau von ACE2 und fördert so die blutdrucksenkende Wirkung durch Erhöhung des Angiotensin-II-Spiegels. ACEIs und ARBs sind therapeutisch, weil sie die Angiotensin-II-Signalübertragung blockieren, aber es ist bekannt, dass ihre Anwendung eine höhere Expression von ACE2 an der Membran induziert, was ein verstärktes Eindringen von Viren, insbesondere in die Lunge, das Herz und die Nieren, ermöglichen könnte. Die Debatte wurde durch klinische Daten von Zhang et al. weiter angeheizt, die berichteten, dass die Gesamtmortalität von Patienten mit COVID-19 bei Patienten, die ACEIs/ARBs einnahmen, niedriger war als bei Patienten, die diese Medikamente nicht einnahmen. Diese Ergebnisse waren Anlass für eine Erklärung verschiedener medizinischer Fachgesellschaften, in der Ärzten empfohlen wird, sich weiterhin an die geltenden Leitlinien für den Einsatz dieser Arzneimittel bei viruspositiven Patienten zu halten, die wegen COVID-19 ins Krankenhaus eingeliefert werden.
Modell für die Beeinflussung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems durch das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Das Virus bindet das Angiotensin-konvertierende Enzym (ACE) 2 (ACE2) und fördert die Internalisierung des viralen Rezeptors. Die ACE2-abhängige Produktion von Angiotensin-(1-7) ist gestört, und die Produktion von Angiotensin II-(1-8) steigt an. Änderungen der Angiotensinspiegel verändern die Aktivität des Zielrezeptors in ausgewählten Geweben. Die wichtigsten Organe für die Genexpression sind mit Bildern dargestellt, und die Stellen für die sekundäre Expression sind in Klammern aufgeführt. Unterstreichungen zeigen an, dass die Daten nur aus Zelllinienanalysen stammen. AGT steht für Angiotensinogen; AT1, Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptor; AT2, Angiotensin-II-Typ-2-Rezeptor; CoV-2, Coronavirus 2; COVID-19, Coronavirus-Krankheit 2019; MAS, mitochondrialer Aufbau; TMPRSS2, transmembrane serine protease 2. Expressionsdaten stammen aus dem Human Protein Atlas (https://www.proteinatlas.org); Organsymbole von Vitaly Gorbachev, Smashicons, Prettycons und Freepik aus www.flaticon.com
Es scheint kontraintuitiv, ARBs zur Hochregulierung von ACE2 als Therapie einzusetzen, während SARS-CoV-2 ACE2 durch virales Andocken und Endozytose des ACE2-SARS-CoV-2-Komplexes herunterreguliert. In Tiermodellen schützt die ARB-vermittelte ACE2-Hochregulierung die Lunge jedoch vor einer Coronavirus-Infektion, vermutlich durch eine Verringerung des von ACE produzierten Angiotensin II und eine Erhöhung des Angiotensin-(1-7)-Heptapeptids, eines starken Vasodilatators. Obwohl ein Nutzen des Medikaments vermutet wird, sind größere klinische Studien an Patienten mit COVID-19 erforderlich, um festzustellen, ob der Schaden den Nutzen einer ACEI/ARB-Therapie überwiegt. Zusätzlich zu diesen Modulatoren des RAAS, die verschrieben oder potenziell neu eingesetzt werden können, könnte rekombinantes ACE2-Enzym als potenzielle Therapie dienen, indem es das Virus im Blut bindet. Letztendlich wird der erfolgreichste Ansatz wahrscheinlich eine Polytherapie sein, die die Virusaufnahme und -vermehrung behindert und die Wirtsfaktor-Komorbiditäten mildert.