DISKUSSION
Dieses Krankheitsbild ist nicht ungewöhnlich. Insgesamt ist das Risiko, ein ACEI-AAE zu entwickeln, mit 0,1 bis 0,7 % der Empfänger relativ gering.1-3 Angesichts der großen Zahl von Menschen (35-40 Millionen im Jahr 2001)4 in den Vereinigten Staaten, die ein ACEI aus verschiedenen Gründen einnehmen (d. h. Bluthochdruck, Herzinfarkt, Herzinsuffizienz mit systolischer Dysfunktion, Diabetes und chronische Nierenerkrankung),5 ist das ACEI-AAE jedoch die häufigste Ursache für ein arzneimittelinduziertes Angioödem in den Vereinigten Staaten. Auf sie entfallen jährlich 25 bis 40 % aller Besuche in der Notaufnahme wegen Angioödemen.4
Der Zeitrahmen für das Auftreten von ACEI-AAE ist sehr unterschiedlich. ACEI-AAE können zu jedem Zeitpunkt auftreten, vom Beginn der Therapie bis zu Jahren nach der Behandlung.1,2 In unserem Fall trat die Reaktion nach 5 Jahren ACEI-Therapie auf. In einer großen retrospektiven Studie traten zwei Drittel der Angioödem-Episoden innerhalb der ersten 3 Monate der Therapie auf.2 Es gibt jedoch mehrere Fallberichte, in denen Episoden von ACEI-AAE nach jahrelanger stabiler Therapie, wie bei unserem Patienten, dokumentiert wurden.1,2,5-7
ACEI-AAE ist wie andere Arten von Angioödemen durch eine asymmetrische, nicht-herdförmige Schwellung des subkutanen oder submukösen Gewebes gekennzeichnet, die am häufigsten nicht-abhängige Bereiche betrifft. Bei ACEI-AAE sind typischerweise die Lippen, die Zunge, das Gesicht und der Darm (oft mit episodischen Unterleibsschmerzen) betroffen. Juckreiz oder Urtikaria treten bei ACEI-AAE nicht auf, da das Vorhandensein von Urtikaria den Verdacht auf mehrere andere Ursachen nahelegt.7,8 ACEI-AAE tritt typischerweise episodisch auf und folgt oft einem recht vorhersehbaren zeitlichen Verlauf. In dem beschriebenen Fall entwickelte sich die Schwellung über mehrere Stunden, was als typisch gilt, da sich die ACEI-AAE innerhalb von Minuten bis Stunden entwickelt, gefolgt von einem Höhepunkt der Symptome und einer Rückbildung innerhalb der nächsten 24 bis 72 Stunden. Das vollständige Abklingen kann jedoch unvorhersehbar sein und trotz des Absetzens von ACEI Tage dauern.4,7 In der Regel beträgt die gemeldete Dauer 2-5 Tage und verschwindet spontan und erfordert keine Intervention.
Die Rolle von Bradykinin bei ACEI-AAE ist allgemein anerkannt. Bradykinin ist ein entzündungsförderndes vasoaktives Peptid, das zu einer erhöhten Kapillardurchlässigkeit führt und als starker Vasodilatator wirkt. ACEIs blockieren die Wirkung des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACE) (auch bekannt als Kininase II), das den Renin-Angiotensin-Aldosteron-Weg beeinflusst und den Abbau von Bradykinin vermindert. Die Leber produziert Angiotensinogen, das in der Niere durch Renin in Angiotensin I umgewandelt wird. Angiotensin I wird in der Lunge durch ACE in Angiotensin II umgewandelt. Angiotensin II bewirkt eine Vasokonstriktion durch Stimulierung der Angiotensin-I- und -II-Rezeptoren.
Obwohl ACE die primäre Peptidase ist, die am Abbau von Bradykinin beteiligt ist (diese Wirkung wird durch ACEI blockiert), ist Angiotensin II auch an der Inaktivierung von Bradykinin beteiligt.9 Somit führt ACEI zu erhöhten Bradykininwerten, indem es die Produktion von Angiotensin II verringert. Dies führt zu erhöhten Bradykininspiegeln, die auch die Freisetzung von Stickstoffmonoxid und Prostaglandinen bewirken, was zu einer Gefäßerweiterung und Hypotonie führt.9 Erhöhte Plasmabradykininwerte wurden bei Patienten mit ACEI-Angioödem nachgewiesen.10 Die hohen Bradykininwerte stimulieren die Vasodilatation und erhöhen die Gefäßpermeabilität der postkapillären Venolen und ermöglichen die Extravasation von Plasma in das submuköse Gewebe, was zu einem Angioödem führt.6,11
Obwohl die Mehrheit der Patienten, die ein ACEI einnehmen, nie eine ACEI-AAE erleiden werden, gibt es verschiedene Risikofaktoren, die mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für solche Reaktionen einhergehen. Unser Patient wies Risikofaktoren auf, darunter afroamerikanische Ethnizität und tägliche Aspirineinnahme. Weitere Risikofaktoren, die bei Patienten mit Angioödemen in Betracht gezogen werden sollten, sind: frühere Angioödem-Episoden, Alter >65 Jahre, Einnahme von Aspirin und anderen nichtsteroidalen Entzündungshemmern, weibliches Geschlecht, Rauchen, saisonale Allergien, Einnahme von Rapamycin-Inhibitoren, eine Transplantation und ein zugrundeliegender C1-Inhibitor-Mangel (erblich oder erworben).1,4,10,12,13 Das Risiko für Angioödeme durch ACEIs scheint bei Menschen mit Diabetes verringert zu sein.1
Die primäre Behandlung von ACEI-AAE besteht in erster Linie darin, das auslösende Medikament abzusetzen und die Atemwege zu kontrollieren. Das Angioödem bildet sich in der Regel innerhalb von 24-72 Stunden spontan zurück. Patienten, die ein Angioödem erlitten haben, das auf einen ACEI zurückzuführen ist, sollten niemals die Behandlung mit dieser Medikamentenklasse wieder aufnehmen. Neben dem Absetzen des auslösenden Medikaments und der Behandlung der Atemwege sollten die meisten Angioödem-Attacken zunächst als histaminvermittelte Erkrankung behandelt werden, da die Mehrzahl der Angioödeme histaminvermittelt ist.14
Die Behandlung umfasst Antihistaminika, Glukokortikoide und Epinephrin. Obwohl diese Medikamente die erste Wahl bei der Behandlung von Angioödemen sind, gelten sie als unwirksam oder minimal wirksam bei der Behandlung von Bradykinin-vermittelten Angioödemen.3,8 In diesem Fall und in mehreren anderen berichteten Fällen war diese auf das Histamin-vermittelte Angioödem ausgerichtete Therapie unwirksam. Da es keine für ACEI-AAE zugelassenen Medikamente gibt,14 ist die weitere Behandlung fraglich, aber entscheidend, wenn die Symptome von ACEI-AAE weiter fortschreiten und die Atemwege bedrohen. Es gibt Studien und Berichte, die den Einsatz verschiedener Medikamente zur Behandlung von Bradykinin-Angioödem-Symptomen und zur Vermeidung einer Intubation der Atemwege unterstützen. Zu diesen Medikamenten gehören synthetische Bradykinin-B2-Rezeptor-Agonisten, Kallikrein-Inhibitoren, gefrorenes Frischplasma (FFP) und Komplement-1-Esterase-Inhibitoren (C1-INH).
Icatibant, ein synthetischer Bradykinin-B2-Rezeptor-Antagonist, ist für die akute Behandlung von HAE-Attacken zugelassen und hat sich als wirksam für die Behandlung von ACEI-AAE erwiesen. Dieses Medikament scheint in den ersten Stunden der Angioödem-Attacke am wirksamsten zu sein, während die Schwellung noch fortschreitet. Die Wirksamkeit von Icatibant wurde in einer randomisierten Studie mit 27 Erwachsenen nachgewiesen, die mit einem Angioödem des oberen Verdauungstrakts in die Notaufnahme kamen, während sie ein ACEI einnahmen.15 Bei allen Probanden, die Icatibant erhielten, trat eine anfängliche Linderung innerhalb von ∼2 Stunden ein, und das Angioödem verschwand im Median innerhalb von 8 Stunden vollständig. Im Vergleich dazu war bei den Patienten, die eine Standardtherapie (Steroide, Antihistaminika und Epinephrin) erhielten, das Angioödem im Median nach 27,1 Stunden abgeklungen, wobei drei Patienten eine Notfalltherapie (30 mg Icatibant und 500 mg Prednisolon) benötigten und bei einem ein Luftröhrenschnitt vorgenommen werden musste.15
Ecallantide (DX-88; Dyax Corp., Cambridge, MA) ist ein rekombinantes Protein mit 60 Aminosäuren, das spezifisch das Plasmakallikrein hemmt. Diese Hemmung verhindert den Abbau von hochmolekularem Kininogen zu Bradykinin, was wiederum zu einer Herunterregulierung von hochmolekularem Kininogen (der Vorstufe von Bradykinin) führt,11,16 was wiederum die Anhäufung von Bradykinin stoppt. Zwei randomisierte kontrollierte Studien (RCT)16,17 wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit der Standardtherapie mit Ecallantid mit der Standardtherapie mit Placebo zu vergleichen, allerdings mit gemischten Ergebnissen. An der ersten RCT16 nahmen 50 Erwachsene teil, die entweder Ecallantid (30 mg) oder Placebo erhielten (zusätzlich zur Standardtherapie mit Glukokortikoiden und Antihistaminika). Die Patienten mussten sich innerhalb von 12 Stunden nach Auftreten der Symptome vorstellen und eine Verschlechterung der Symptome oder eine ausbleibende Besserung innerhalb von 2 Stunden nach der ersten Beobachtung aufweisen. Der primäre Endpunkt war die Eignung für eine Entlassung innerhalb von 4 Stunden nach der Behandlung. Die Entlassungskriterien wurden innerhalb von 4 Stunden bei 31 bzw. 21 % der Probanden erfüllt, die Ecallantid bzw. Placebo erhielten (95 % Konfidenzintervall, -14 bis 34 %). Obwohl sich die Konfidenzintervalle überschnitten, was auf keine Wirkung hindeutet, hat die Studie gezeigt, dass Ecallantid sicher in der Anwendung ist und den Anteil der Patienten, die die Kriterien für eine frühzeitige Entlassung erfüllen, um ∼10 % erhöhen kann.16
Eine zweite RCT17 wurde durchgeführt, bei der 76 Erwachsene mit Angioödem, die derzeit eine ACEI-Therapie erhalten, innerhalb von 12 Stunden nach Auftreten der Symptome in der Notaufnahme vorstellig wurden. 86 % erhielten eine Standardtherapie (Glukokortikoid, Antihistaminikum, Epinephrin) und entweder Ecallantid (in Dosen von 10 mg, 30 mg oder 60 mg) oder Placebo. Die durchschnittliche Zeit vom Auftreten der Symptome bis zur Behandlung betrug 7,2 Stunden, und 72 % der Patienten, die Placebo erhielten, besserten sich in dieser Zeit. Der primäre Endpunkt war definiert als Entlassung aus der Notaufnahme innerhalb von 6 Stunden nach Beginn der Behandlung in beiden Gruppen. Es wurde kein Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt.17
FFP (mit Lösungsmittel-Detergenzien behandeltes Plasma oder FFP) hat sich in verschiedenen Fallberichten ebenfalls als wirksam erwiesen. FFP wirkt bei Bradykinin-vermittelten Angioödemen, indem es C1-INH und ACE zum Abbau der akkumulierten Bradykininmengen bereitstellt.18 In Fallberichten wurde die Verabreichung von FFP beschrieben, die zu einer raschen Besserung der ACEI-AAE ohne erneutes Auftreten der Symptome führte.19 Darüber hinaus zeigte eine kürzlich durchgeführte retrospektive Kohortenstudie, dass Kontrollpatienten, die nicht behandelt wurden, häufiger in der Notaufnahme intubiert wurden und länger auf der Intensivstation bleiben mussten (60 versus 35 %, p = 0,05; 3,5 versus 1,5 Tage, p < 0,001).18
Eine weitere Option für die Behandlung von ACEI-AAE ist die Verwendung von gereinigtem C1-INH (Berinert). C1-INH wirkt durch die Inaktivierung von Plasmakallikrein und Faktor XIIa (Hageman-Faktor), von dem angenommen wird, dass er die Gefäßpermeabilität moduliert, indem er die Bildung von Bradykinin, einem potenten Vermittler der Gefäßpermeabilität, verhindert,20 was somit der durch das ACEI verursachten Bradykinin-Ansammlung entgegenwirkt.8,11 In verschiedenen Fallberichten wurde nachgewiesen, dass dies bei ACEI-AAE wirksam ist, wobei die Symptome 20 Minuten bis 2 Stunden nach der Verabreichung verschwanden.21-24 Es gibt jedoch keine placebokontrollierte Studie, die dies belegt. Eine Fallserie8 von 10 Patienten mit ACEI-AAE, die mit durchschnittlich 1000 Einheiten C1-INH behandelt wurden, zeigte eine Symptomverbesserung nach durchschnittlich 88 Minuten und ein vollständiges Verschwinden der Symptome nach 10,1 Stunden, ohne dass weitere Maßnahmen erforderlich waren. Dem gegenüber standen 47 Patienten aus der Vergangenheit, die mit einer konventionellen Therapie (Antihistaminika und Steroide) behandelt wurden und bei denen die Symptome im Durchschnitt nach 33,1 Stunden vollständig verschwunden waren (drei Patienten mit Tracheotomie und zwei, die aufgrund einer Verschlechterung der Symptome intubiert werden mussten).8 Diese Verbesserung nach der C1-INH-Infusion wurde trotz Unterdosierung der Patienten erzielt. Die derzeit vorgeschlagene Dosierung beträgt 20 U/kg (zugelassene Dosis für HAE-Typen 1 und 2), was die durchschnittliche Dosis auf 1500 U erhöht hätte. Wie in unserem Fall festgestellt, wurde der Patient mit 3000 U bei einer Dosierung von 20 U/kg behandelt und erlebte eine Verbesserung der Symptome innerhalb von 15 Minuten nach der Verabreichung.