KOMMENTAR
Acetazolamid wurde zur Behandlung der episodischen Ataxie Typ 2 eingesetzt, wobei 50 bis 75 % der Patienten davon profitierten.1,2 Bei der episodischen Ataxie Typ 1 war Acetazolamid ebenfalls wirksam bei der Verringerung der Häufigkeit der Anfälle.3 Acetazolamid ist auch bei periodischen Lähmungen wirksam.4 Carbonicanhydrase-Hemmer wurden zur Vorbeugung der Höhenkrankheit, zur Senkung des Augeninnendrucks bei Offenwinkelglaukom und zur Behandlung von refraktärer Absence-, Myoklon- und katamnestischer Epilepsie als Teil von Multimedikation eingesetzt. Acetazolamid wird neuerdings auch bei halbseitiger Migräne und idiopathischer intrakranieller Hypertonie eingesetzt.5,6
Acetazolamid ist ein nichtbakteriostatisches Sulfonamid, das eine sulfonamidfunktionelle Gruppe enthält, aber keine antibiotische Wirkung besitzt. Zu den Sulfonamiden gehören die folgenden: (1) die Sulfonylarylamine, bei denen ein Sulfonamidrest an einen Benzolring mit einem unsubstituierten Amin in N4-Position gebunden ist (Antibiotika, insbesondere Sulfanilamid und Sulfamethoxazol); (2) die Nichtsulfonylarylamine, die eine an eine zyklische Struktur gebundene Sulfonamidgruppe ohne Aminanteil an der N4-Position aufweisen (Karbonanhydrasehemmer, Sulfonylharnstoffe, Schleifendiuretika, Thiazide, Cyclooxygenase-2-Hemmer und Proteaseinhibitoren); und (3) die Simplesulfonamide, die einen Sulfonamidanteil aufweisen, der nicht direkt an eine Ringstruktur gebunden ist (Triptane, Topiramat, Probenecid usw.).7 Bei Patienten mit einer Allergie gegen Sulfonamid-Antibiotika besteht ein Risiko für eine Kreuzreaktivität.8
Sulfonamid-Antibiotika-Reaktionen umfassen das gesamte Gell-Combs-Spektrum der Hypersensitivität (Typen 1-4). Typ-1-Reaktionen sind IgE-vermittelt und umfassen Urtikaria, Angioödeme und Anaphylaxie mit Herz-Kreislauf-Kollaps. Im Falle der Sulfonamid-Antibiotika ist die Interaktion von IgE hochgradig stereospezifisch und richtet sich gegen das nicht metabolisierte Muttermedikament am heterozyklischen N1-Ring, nicht aber gegen die Sulfonamidgruppe des Antibiotikums.9,10 Daher ist eine Typ-1-Hypersensitivitäts-Kreuzreaktion zwischen einem Sulfa-Antibiotikum und einem Nicht-Antibiotikum wie Acetazolamid, dem der N1-Ring fehlt, unwahrscheinlich.
Typ-2-Reaktionen umfassen IgM- oder IgG-vermittelte zytotoxische Angriffe auf Zellen, die zu hämolytischen Anämien, Neutropenien, Thrombozytopenien und Vaskulitiden führen. Bei den Sulfonamid-Antibiotika richten sich diese humoralen Überempfindlichkeitsreaktionen nicht gegen das Ausgangsmedikament, sondern resultieren aus der Assoziation von Antikörpern mit Metaboliten des Medikaments.11 Arzneimittelmetaboliten spielen auch eine Rolle bei Überempfindlichkeitsreaktionen des Typs 3, bei denen es zur Bildung von Antigen-Antikörper-Immunkomplexen im Serum und zur Ablagerung dieser Komplexe in Geweben und Organen im ganzen Körper kommt (Glomerulonephritis, Arthritis, Serumkrankheit, Arthus-Reaktion), und bei den Sulfonamid-Überempfindlichkeitssyndromen, die durch Serumkrankheit, Fieber, Hautausschlag und Organdysfunktion gekennzeichnet sind und bis zum Stevens-Johnson-Syndrom oder zur toxischen epidermalen Nekrolyse führen können. Die Sulfonamid-Antibiotika bilden mehrere Metaboliten, aber die meisten Überempfindlichkeitsreaktionen resultieren aus der Hydroxylierung an der N4-Position durch CYP2C9.12 Da nicht-antibiotische Sulfonamide keine N4-Amin-Gruppe enthalten, produzieren sie diese reaktiven Metaboliten nicht und verursachen keine Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ 2 oder 3 oder ein Sulfonamid-Überempfindlichkeitssyndrom.
Typ-4-Reaktionen sind Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ, die durch sensibilisierte T-Zellen vermittelt werden. Diese Reaktionen führen zu makulopapulösem Hautausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch-pidermaler Nekrolyse.13 Bei Sulfonamid-Antibiotika entstehen durch die Bindung von Arzneimittelmetaboliten an Eigenproteine neue Epitope, die T-Zellen zum Angriff auf natives Gewebe anregen.14 Die Bildung der reaktiven Metaboliten ist stereospezifisch: Die Bildung kreuzreaktiver Metaboliten durch nicht antibiotische Sulfonamide (einschließlich Acetazolamid) ist mechanistisch unwahrscheinlich und kommt in vitro nicht vor.15
Kürzlich wurde gezeigt, dass die durch Antibiotika induzierte epidermale Nekrolyse möglicherweise auf direkte, arzneimittelspezifische zytotoxische Wirkungen gegen Keratinozyten und nicht auf die Bildung von Metaboliten zurückzuführen ist; die Kreuzreaktion erwies sich als extrem stereospezifisch, so dass nur einige wenige, sehr eng verwandte Sulfonamid-Antibiotika und keine Sulfonamid-Nichtantibiotika die T-Zell-Aktivierung reproduzieren konnten.16
Zusätzlich zu den Argumenten, die auf der chemischen und immunologischen Analyse beruhen, wurden in Übersichtsarbeiten auch wenig klinische oder pharmakologische Beweise für eine Kreuzreaktivität zwischen Sulfonamid-Antibiotika und Acetazolamid gefunden.17,18
Obwohl in Fallberichten anaphylaktische Reaktionen auf Acetazolamid beschrieben und eine Kreuzreaktion mit Sulfonamid-Antibiotika postuliert wurden, wurde nicht auf eine Asulfonylarylamin-Allergie getestet.8,19
In einem anderen Artikel20 war der Hauttest eines Patienten mit einer allergischen Reaktion auf Acetazolamid positiv auf Asulfonamid-Lösung. Eine Anaphylaxie auf ein Medikament ohne vorherige Exposition ist jedoch unwahrscheinlich, da IgE-Reaktionen vom Typ 1 von vorgebildeten Antikörpern abhängen. Der Patient hatte noch nie Acetazolamid erhalten. Daher könnte der positive Hauttest eher auf eine aktuelle IgE-vermittelte Sulfonylarylamin-Allergie als auf eine Kreuzreaktion auf Acetazolamid hindeuten, das nicht die notwendige chemische Struktur besitzt, um eine Sulfonylarylamin-Reaktion vom Typ 1 auszulösen.9,10,15
Das Fehlen verfügbarer klinischer oder pharmakologischer Beweise für eine Kreuzreaktivität zwischen Sulfonamid-Antibiotika und Acetazolamid spricht für die Verwendung von Acetazolamid zur Behandlung von Patienten mit episodischer Ataxie und periodischen Lähmungen. Von unseren 3 Sulfonamid-Allergikern verbesserten sich bei 2 die Symptome nach der Behandlung mit Acetazolamid, und keiner der 3 hatte eine Überempfindlichkeitsreaktion. Wir kommen zu dem Schluss, dass eine Sulfonamid-Allergie keine Kontraindikation für die Behandlung mit Acetazolamid bei Patienten mit neurologischen Kanalopathien darstellen sollte.