Abstract
Wir berichten über den Fall einer 45-jährigen Patientin, die nach Verabreichung von Eisen(III)-Carboxymaltose einen Phosphatdiabetes entwickelte. Zehn Tage nach der zweiten Dosis klagte sie über starke Müdigkeit, und die Blutanalyse ergab einen Phosphatplasmaspiegel von 0,93 mg/dL bei einer Phosphatausscheidungsrate von 23 %. Sie erhielt eine Phosphatsupplementierung, die zu einer Verbesserung der Phosphatausscheidung führte, die zwei Monate lang anhielt. Wir haben andere in der Literatur beschriebene Fälle überprüft und möchten auf diese seltene, aber potenziell lebensbedrohliche Nebenwirkung aufmerksam machen.
1. Einleitung
Phosphat spielt bei verschiedenen biologischen Prozessen eine Schlüsselrolle. In den letzten Jahren wurden neue Erkenntnisse über die Regulierung des Phosphatstoffwechsels gewonnen, einschließlich zunehmender Hinweise darauf, dass neben dem Parathormon (PTH) und Vitamin D auch andere Faktoren an der Aufrechterhaltung des Phosphathaushalts beteiligt sind. Eine neue Klasse von phosphatregulierenden Faktoren, die so genannten „Phosphatonine“, spielen nachweislich eine Rolle bei phosphatverzehrenden Krankheiten. Unter ihnen ist der Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 (FGF23) an verschiedenen Krankheiten beteiligt, darunter die autosomal dominante hypophosphatämische Rachitis/Osteomalazie oder die tumorbedingte hypophosphatämische Rachitis/Osteomalazie . Eine echte Hypophosphatämie kann durch eine verringerte intestinale Nettoabsorption, eine erhöhte Phosphatausscheidung mit dem Urin oder eine akute Bewegung von extrazellulärem Phosphat in die Zellen ausgelöst werden. Die normale Reaktion der Nieren auf die Phosphatverarmung besteht dann in einer verstärkten Phosphatrückresorption, was dazu führt, dass die Phosphatausscheidung über den Urin praktisch aufgehoben wird. Der größte Teil des gefilterten Phosphats wird im proximalen Tubulus durch den Natrium-Phosphat-Cotransporter in der Luminalmembran rückresorbiert. Was die Hypophosphatämie betrifft, so ist der Phosphatdiabetes durch eine Phosphat-Clearance >15 mL/min mit einer proximalen tubulären Rückresorptionsrate <85% definiert. Die Formel zur Berechnung der fraktionierten Phosphatausscheidung (FEPO4) ist die gleiche wie die für die fraktionierte Natriumausscheidung. FEPO4 sollte deutlich unter 5 % liegen (Normalbereich: 5-20 %), wenn die Niere normal reagiert und eine renale Phosphatverschwendung nicht die Ursache der Hypophosphatämie ist. Ein Phosphatplasmaspiegel <1 mg/dL kann tödlich sein, da er zum Herzstillstand führen kann, und eine schwere Hypophosphatämie kann zu einer metabolischen Enzephalopathie führen und somit zur Entwicklung einer zentralen und extrapontinen Myelinolyse beitragen. Von Eisenmangelanämie sind 1-2 % der Erwachsenen betroffen, während Eisenmangel ohne Anämie häufiger vorkommt und bis zu 11 % der Frauen betrifft. Bei Erwachsenen mit Eisenmangelanämie treten in der Regel Symptome wie Schwäche, Kopfschmerzen, Reizbarkeit, Müdigkeit und Bewegungsunlust auf. Obwohl die Symptome eines Eisenmangels ohne Anämie rätselhaft bleiben, haben Vaucher et al. gezeigt, dass bei Frauen mit unerklärlicher Müdigkeit, deren Ferritinspiegel unter 50 μg/L liegt, eine Eisensupplementierung diskutiert werden sollte. Darüber hinaus hat sich in der Kurzzeitstudie von Anker et al. bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und Eisenmangel mit oder ohne Anämie gezeigt, dass eine Behandlung mit intravenöser Eisencarboxymaltose (FCM) die Symptome, die Funktionsfähigkeit und die Lebensqualität verbessert. Daher wird die Behandlung mit Eisen, insbesondere die intravenöse FCM-Zubereitung, wegen ihrer höheren Wirksamkeit und geringeren Nebenwirkungen, die hauptsächlich gastrointestinaler Art sind, im Vergleich zur oralen Eisentherapie zunehmend eingesetzt. Im Jahr 2008 hat die FDA berichtet, dass nach der Verabreichung von FCM häufig eine Hypophosphatämie festgestellt wurde, aber nur ein Patient mit einem Phosphatspiegel <1 mg/dL gemeldet wurde. Wir beschreiben den Fall einer Patientin mit ausgeprägter Hypophosphatämie nach FCM-Verabreichung.
2. Fallbericht
Eine 45-jährige Afrikanerin litt seit 4 Jahren an Eisenmangel, der durch eine starke Menstruation verursacht wurde. In ihrer Vorgeschichte hatte sie 1985 eine Tuberkulose und fünf Jahre zuvor eine Lungenlobektomie wegen eines Aspergilloms. Sie hatte 4 gesunde Kinder und rauchte nicht. Die anfänglich durchgeführte Gastroskopie war normal. Sie beklagte sich über Müdigkeit und Kopfschmerzen. Sie nahm eine orale Eisenergänzung ein, entwickelte jedoch Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten. Im Jahr 2011 erhielt sie zwei Infusionen von Eisensaccharose (Gesamtdosis: 200 mg), ohne dass sich dies auf den Phosphatspiegel auswirkte (2,7 mg/dL nach der zweiten Infusion). Im Jahr 2012 lagen die Laborwerte bei einem Hämoglobinwert (Hb) von 9,9 gr/L, einem Serumferritin von 6 μg/L (Normalbereich: 13-150) und einer Serumeisensättigung von 6,7 % (Normalbereich: 15-50). Sie erhielt 3 zusätzliche Infusionen mit Eisensaccharose (Gesamtdosis: 300 mg), die den Phosphatspiegel leicht reduzierten (2,1 mg/dL), jedoch ohne Symptome. Im Jahr 2014 lag ihr Hb-Wert bei 9,8 gr/dL mit einer Serum-Eisensättigung von 6 % und einem Serum-Ferritinwert von 13 μg/L, und der Phosphatspiegel im Plasma lag vor der Injektion von FCM bei 2,5 mg/dL mit einer FEPO4 von 11 %. Diese mäßig erhöhte Phosphat-Clearance war wahrscheinlich auf einen Mangel an 25-Hydroxyvitamin D (25(OH)D3) und sekundären Hyperparathyreoidismus zurückzuführen (PTH: 147,2 ng/L, Normalbereich: 15-65; 25(OH)D3: 9 ng/mL, Normalbereich: >30). Anschließend erhielt sie zwei Injektionen von FCM (Injectafer, Vifor Pharma) (im Abstand von einer Woche, Gesamtdosis: 1000 mg). Zehn Tage nach der zweiten Infusion klagte sie über starke Müdigkeit. Die Blutanalyse ergab einen Phosphatwert von 0,93 mg/dL und einen FEPO4-Wert von 23 %, was die Diagnose eines Phosphatdiabetes bestätigte. Sie erhielt eine orale Phosphatsupplementierung, die die Müdigkeit verbesserte, und nach einem Monat stieg der Phosphatspiegel auf 1,2 mg/dL bei einem FEPO4-Wert von 29 %. Zwei Monate nach der ersten Verabreichung kehrte der Phosphatspiegel auf einen Normalwert von 2,34 mg/dL zurück, während FEPO4 bei 13 % lag. Tabelle 1 fasst die Entwicklung der Laborergebnisse vor und nach der FCM-Verabreichung zusammen, und die Entwicklung der fraktionierten Phosphatausscheidung im Laufe der Zeit ist in Abbildung 1 dargestellt.
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| PTH: Nebenschilddrüsenhormon; 25(OH)D3: 25-Hydroxyvitamin D3. | ||||||||||||||||||||||||||||||
3. Diskussion
Phosphatstörungen sind in Ambulanzen und Krankenhäusern häufig anzutreffen. Im Krankenhausbereich haben Halevy und Bulvik gezeigt, dass eine schwere Hypophosphatämie (Serumphosphatspiegel kleiner oder gleich 0,48 mmol/L bzw. 1,5 mg/dL) überwiegend in der postoperativen Versorgung auftritt, wobei jedoch bei den meisten Patienten Medikamente, die bekanntermaßen eine Hypophosphatämie auslösen, ein ursächlicher Faktor waren. In ihrer Studie lag die Sterblichkeitsrate bei 30 % der Patienten mit einer Serumphosphatkonzentration von höchstens 0,32 mmol/L (bzw. 1,0 mg/dL). Die Todesursache und ihr zeitlicher Zusammenhang mit der niedrigsten beobachteten Phosphatkonzentration deuten darauf hin, dass eine schwere Hypophosphatämie ein Faktor sein könnte, der zur Sterblichkeit beiträgt.
Einige Studien zur intravenösen FCM-Injektion berichteten über einen Rückgang des Serumphosphatspiegels. Die FCM-induzierte Hypophosphatämie war in der Regel asymptomatisch und vorübergehend. Wir haben in der Literatur sechs Fälle von tiefgreifender Hypophosphatämie nach intravenöser FCM-Injektion gefunden (Tabelle 2). Alle waren Frauen im Alter zwischen 24 und 47 Jahren. Zwei Patientinnen hatten eine Nierentransplantation hinter sich, eine hatte eine anorektische/bulimische Vorgeschichte, eine litt an systemischem Lupus erythematodes mit Antiphospholipid-Syndrom, und eine hatte sich zwei Jahre zuvor einem laparoskopischen Roux-en-Y-Magenbypass unterzogen. Das häufigste Symptom war in vier Fällen anhaltende Schwäche, die in drei Fällen asymptomatisch war. Übelkeit trat in einem Fall auf. Ein 25(OH)D3-Mangel mit Hyperparathyreoidismus war nicht immer vorhanden. Die Phosphatämie nach der Injektion lag zwischen 0,5 mg/dL und 0,93 mg/dL und FEPO4 zwischen 9 und 59 %. Eine Hypophosphatämie trat in der Regel eine Woche nach der ersten FCM-Dosis auf. In einem Fall entwickelte der Patient Schwindel, Durchfall und Kribbeln in beiden Händen. Wie in unserem Fall dauerte die Beseitigung der Hypophosphatämie trotz Phosphatsupplementierung oft mehrere Wochen und war schwer zu erreichen. In einem Fall blieb die Hypophosphatämie trotz Supplementierung über mehrere Monate bestehen. In einem Fall wurde aufgrund der persistierenden Anämie anschließend eine einmalige Infusion von Eisensaccharose (100 mg Venofer, Vifor) verabreicht, die zu einer tiefgreifenden Hypophosphatämie (1 mg/dL) führte.
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Die Phosphathomöostase wird über die endokrine Achse Knochen-Niere aufrechterhalten, die hauptsächlich durch PTH, Vitamin D und FGF23 reguliert wird. Darüber hinaus regulieren PTH und FGF23, zwei phosphaturische Hormone, auch die renale Phosphatausscheidung. In vier Fällen lag ein Hyperparathyreoidismus vor, aber es scheint unwahrscheinlich, dass der Grad der Hypovitaminose D mit einer nur leichten Hochregulierung von PTH allein die tiefe Hypophosphatämie erklären kann. Außerdem änderte sich in unserem Fall der PTH-Spiegel vor und nach der FCM-Injektion nicht. Eine ausgeprägte Hypophosphorämie trat bei einem Patienten mit Unterernährung, nach einer Nierentransplantation bei zwei Patienten, die Tacrolimus erhielten, und zwei Jahre nach einem laparoskopischen Roux-en-Y-Magenbypass in einem Fall auf. Wie in unserem Fall kann sie jedoch auch ohne Unterernährung oder Nierenerkrankungen auftreten. Das Überwiegen von Frauen ist wahrscheinlich auf die Ätiologie der Anämie zurückzuführen, die oft durch eine starke Menstruation verursacht wurde. Die Dosis von FCM scheint nicht mit dem Ausmaß der Hypophosphatämie korreliert zu sein.
FGF23 wurde vorgeschlagen, am Auftreten von Hypophosphatämie nach Eisenverabreichung beteiligt zu sein. FGF23 ist ein Phosphatonin, das von Osteozyten und Osteoblasten sezerniert wird und durch Hemmung der Na+-abhängigen Phosphat-Cotransporter in den proximalen Nierentubuli zu Phosphatverlusten führt. Wolf et al. haben den Zusammenhang zwischen Eisenmangelanämie und den Spiegeln von C-terminalem FGF23 (cFGF23) und intaktem FGF23 (iFGF23) bei 55 Frauen mit starken Gebärmutterblutungen in der Anamnese untersucht und die biologische Reaktion über 35 Tage auf äquivalente Dosen von intravenösem elementarem Eisen in Form von FCM oder Eisendextran nach dem Zufallsprinzip bewertet. Sie haben gezeigt, dass Eisenmangel mit deutlich erhöhten cFGF23-Spiegeln, aber normalen iFGF23-Spiegeln bei Studienbeginn verbunden war. Nach der Eisenverabreichung sanken die cFGF23-Spiegel in beiden Gruppen (Dextran und Carboxymaltose) um 80 %, während iFGF23 nur in der FCM-Gruppe anstieg. Das verringerte Serumphosphat ging mit einer erhöhten fraktionierten Phosphatausscheidung, verringerten Calcitriolspiegeln und erhöhten PTH-Spiegeln einher. Die Autoren vermuten, dass intravenös verabreichtes Eisen den cFGF23-Spiegel beim Menschen senken könnte, indem es wie bei Mäusen die FGF23-Transkription reduziert, während Kohlenhydratbestandteile in bestimmten Eisenpräparaten gleichzeitig den FGF23-Abbau in Osteozyten hemmen könnten, was zu einem vorübergehenden Anstieg des FGF23-Spiegels und einer Verringerung des Serumphosphats führt. Schouten et al. haben gezeigt, dass der Phosphatspiegel bei 8 Patienten, denen Eisen intravenös verabreicht wurde, von 3,4 ± 0,6 mg/dL auf 1,8 ± 0,6 mg/dL sank und die tubuläre Rückresorptionsrate nach einer Woche von 90 % ± 4,8 % auf 68 % ± 13 % reduziert war. Interessanterweise haben sie auch gezeigt, dass 1,25(OH)D3 schnell und dramatisch gehemmt wurde, während der PTH-Spiegel in Woche 3 signifikant anstieg, ebenso wie der iFGF23-Spiegel (von 43.5 pg/mL (38-49) auf 177 pg/mL (199-260)), die mit dem Serumphosphatspiegel korrelierten.
Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD), die nicht an der Dialyse teilnehmen, sank der cFGF23-Spiegel jedoch drei Wochen nach der FCM-Injektion signifikant, ohne dass sich der 1,25(OH)D3-Spiegel veränderte. Es scheint also, dass das Vorhandensein oder Fehlen einer CKD zu interindividuellen Unterschieden führen könnte. Eine Studie zum Vergleich des Auftretens von Hypophosphatämie bei Frauen mit Eisenmangel infolge starker uteriner Blutungen, die mit intravenöser FCM im Vergleich zu Eisendextran behandelt wurden, ist noch nicht abgeschlossen. Allerdings wurde bei Patienten, die mit verzuckertem Eisenoxid behandelt wurden, auch eine Osteomalazie beschrieben. Sanai et al. haben in einem Tiermodell gezeigt, dass die tubuläre Phosphorrückresorption bei Patienten, die mit Eisendextran behandelt wurden, größer war als bei Patienten, die mit verzuckertem Eisen(III)-oxid behandelt wurden, und bei unbehandelten Patienten.
Zusammenfassend berichten wir über den Fall einer Frau mit reversiblem Phosphatdiabetes und tiefgreifender Hypophosphatämie nach FCM-Verabreichung. Die langfristige Überwachung des Phosphatspiegels ist bei der FCM-Behandlung obligatorisch, und die Ärzte müssen sich dieser möglichen Nebenwirkung bewusst sein. Wir haben retrospektiv alle FCM-Injektionen überprüft, die in unseren Krankenhäusern über einen Zeitraum von 3 Jahren verabreicht wurden. Von den 50 Patienten, die FCM erhalten hatten, entwickelten drei nach der Injektion eine ausgeprägte Hypophosphatämie (<1 mg/dL). Dabei ist zu beachten, dass der Phosphatspiegel nur bei 50 % der Patienten nach der Injektion gemessen wurde. Es kann davon ausgegangen werden, dass FGF23 eine Rolle spielt, und eine Eisenanämie, die den FGF23-Spiegel erhöht, könnte eine weitere Erklärung für diese potenziell tödliche Nebenwirkung sein. Es sind weitere Studien erforderlich, um die Auswirkungen der intravenösen Injektion von hochdosiertem FCM auf den Phosphatstoffwechsel zu bewerten und das Nutzen-Risiko-Verhältnis abzuwägen.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass es keinen Interessenkonflikt im Zusammenhang mit der Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.