Kodierung der Chromosomenarme 1p & 19q
Der kombinierte Verlust einer Kopie der Chromosomenarme 1p und 19q tritt bei der Mehrzahl der Oligodendrogliome und anaplastischen Oligodendrogliome sowie bei einer großen Anzahl von Oligoastrozytomen und anaplastischen Oligoastrozytomen auf. Es ist die Folge einer unausgewogenen ganzarmigen Translokation zwischen den Chromosomen 19 und 1 mit dem Verlust des derivativen Chromosoms t(1p;19q). Diese Signatur ist ein starker prognostischer Faktor und auch ein prädiktiver Faktor für das Ansprechen auf Chemo- und Strahlentherapie.
Die Kodierung von Chromosom 1p und 19q ist ein frühes genetisches Ereignis in der oligodendroglialen Tumorigenese. Ihre prädiktive Wirkung wurde erstmals von Cairncross et al. beschrieben, die nachwiesen, dass die Kodierung ein starker Prädiktor für das Ansprechen auf die Behandlung mit Procarbazin, Lomustin und Vincristin (PCV) und ein längeres progressionsfreies Überleben bei anaplastischen Oligodendrogliomen ist. Die 1p/19q-Kodierung hat sich auch als prädiktiv für ein besseres Ergebnis bei Patienten mit Oligodendroglia-Tumoren erwiesen, die mit Strahlentherapie behandelt wurden. Sowohl bei niedriggradigen als auch bei anaplastischen Oligodendrogliomen ist die 1p/19q-Kodierung ein Prädiktor für ein längeres progressionsfreies Überleben und ein längeres Gesamtüberleben nach Chemotherapie, Strahlentherapie oder beidem. Die mediane Überlebenszeit beträgt 12-15 Jahre bei niedriggradigen Oligodendrogliomen und mehr als 7 Jahre bei anaplastischen Oligodendrogliomen mit 1p/19q-Kodeletion, gegenüber 5-8 Jahren bzw. 2-3 Jahren bei Fehlen des Grades I. Ob der Verlust von 1p/19q eine Vorhersage für die Wirksamkeit der Therapie ist oder lediglich auf einen anderen natürlichen Verlauf hindeutet, ist nach wie vor unklar, und die verfügbaren Daten sind widersprüchlich: Einerseits fanden Weller et al. bei Patienten mit Oligodendroglia-Tumoren vom Grad II und III, die keine Strahlen- und Chemotherapie erhielten, keinen Unterschied im Outcome in Abhängigkeit vom 1p/19q-Status. Andererseits zeigten Ricard et al., dass die Wachstumsrate bei Tumoren mit 1p/19q-Kodeletion signifikant langsamer ist als bei Tumoren ohne Kodeletion vom Grad II.
Die Unterscheidung zwischen vollständigem und partiellem Verlust von Chromosom 1p ist aufgrund ihrer gegensätzlichen prognostischen Bedeutung von besonderer Bedeutung: partielle distale Deletionen von Chromosom 1p treten bei astrozytären Tumoren auf und sind mit einem schlechten Ergebnis verbunden, während der Verlust des gesamten Chromosoms 1p – in Verbindung mit einer vollständigen 19q-Deletion – ein häufiges Merkmal oligodendroglialer Tumoren ist und bei diesem Tumortyp ein günstiges Ergebnis voraussagt. In diesem Zusammenhang ist die Wahl der Techniken zur Identifizierung der Kodeletion besonders wichtig: Einige weit verbreitete Techniken wie FISH (vor allem, wenn nur der 1p36-Locus getestet wird) oder die Analyse von Mikrosatellitenmarkern können diese vollständige 1p/19q-Kodeletion nicht spezifisch von partiellen Deletionen unterscheiden. Spezifischere und leistungsfähigere Methoden, wie vergleichende genomische Hybridisierung oder Chromosomenarm-Malerei, sollten bevorzugt werden, um beide Arten von 1p-Verlusten zu unterscheiden und die t(1q;19p) zu identifizieren. Alle bisherigen Bemühungen zur Identifizierung des mutmaßlichen Gens, das an der Translokation beteiligt ist – einschließlich der hochdichten Genomkartierung – sind gescheitert, und der Mechanismus, der diese Translokation verursacht, bleibt unbekannt.
Die 1p/19q-Codeletion schließt sich gegenseitig mit TP53-Mutation und EGFR-Amplifikation aus, ist häufig mit MGMT-Promotor-Methylierung und immer mit einer IDH1- oder IDH2-Mutation verbunden (siehe unten). MGMT-Promotor-Hypermethylierung ist signifikant häufiger und der Prozentsatz der methylierten CpG-Stellen war bei Tumoren mit 1p/19q-Kodeletion signifikant höher als bei intakten 1p- und/oder 19q-Tumoren. Die hohe Häufigkeit der MGMT-Promotor-Methylierung in Gliomen mit 1p/19q-Kodeletion könnte teilweise ihre Chemosensitivität erklären. Microarray-Genexpression zeigte, dass 1p/19q-Kodeletions-Gliome ein proneurales Genexpressionsprofil aufweisen, das mit einer guten Prognose bei hochgradigen Gliomen in Verbindung gebracht wird. Eines der am stärksten differenziert exprimierten dieser proneuralen Gene war INA, das für α-Internexin (INA), ein mit dem Neurofilament interagierendes Protein, kodiert. In einem Versuch, einen einfachen und zuverlässigen Marker für die 1p/19q-Kodierung in Gliomen zu finden, haben wir die INA-Expression durch Immunhistochemie in einer Reihe von 122 Gliomen untersucht. Bei oligodendroglialen Tumoren ist die INA-Expression ein Surrogatmarker für die 1p/19q-Kodeletion mit einer Spezifität von 86 %, einer Sensitivität von 96 %, einem positiven Vorhersagewert von 76 % und einem negativen Vorhersagewert von 98 %. Bei Gliomen des Grades III war eine positive INA-Expression ähnlich wie die 1p/19q-Codeletion mit einem besseren progressionsfreien Überleben (52,6 vs. 8,7 Monate) und einem besseren Gesamtüberleben (121,1 vs. 31,4 Monate) korreliert.
Da sie sowohl bei niedriggradigen als auch bei anaplastischen Oligodendrogliomen ein starker prognostischer Faktor ist und das Ansprechen auf Chemo- und Strahlentherapie vorhersagt, wird die 1p/19q-Kodierung derzeit als Auswahlkriterium verwendet (z.B., Die 1p/19q-Codierung wird derzeit als Auswahlkriterium (z. B. in den Studien 26053-22054 der Europäischen Organisation für Krebsforschung und -behandlung und N0577 der North Central Cancer Treatment Group bei anaplastischen Gliomen) oder als Stratifizierungskriterium (z. B. in den Studien 22033-26033 der EORTC und E3F05 der ECOG bei niedriggradigen Gliomen) in laufenden klinischen Studien verwendet.