Das primäre Hyperchylomikronämie-Syndrom oder Hyperlipoproteinämie Typ 1 (HLP-1) der Fredrickson-Klassifikation ist eine genetische Störung, die durch einen deutlich erhöhten Triglycerid- und Chylomikronenspiegel im Blut gekennzeichnet ist und ein hohes Risiko für Pankreatitis und andere Komplikationen birgt.1 Das Syndrom wird durch Mutationen in dem Gen verursacht, das für das Enzym Lipoproteinlipase (LPL) kodiert, oder, seltener, durch Mutationen in Genen, die für andere Proteine kodieren, die für die Funktion der LPL erforderlich sind.2 Die Erkrankung wird in der Regel im Kindesalter diagnostiziert,1 einem Alter, in dem der Einsatz von lipidsenkenden Medikamenten umstritten ist.
Wir berichten über den Fall eines dreijährigen Mädchens ohne familiäre Vorgeschichte von Blutsverwandtschaft oder primärer Hyperlipidämie, das wegen einer schweren Hypertriglyceridämie (8492mg/dL) und Hypercholesterinämie (584mg/dL), gemessen im Alter von zwei Jahren und 10 Monaten, überwiesen wurde. Eine körperliche Untersuchung ergab ein Gewicht von 17 kg, eine Größe von 98 cm und einen Body-Mass-Index von 17,7 kg/m2 (zwischen der 90. und 97. Perzentile). Eruptive Xanthome fanden sich im Gesicht, an den Schultern, am Gesäß sowie an den oberen und unteren Gliedmaßen. Bei der Untersuchung des Augenhintergrunds wurde eine Lipämie retinalis festgestellt, und die Abtastung des Abdomens ergab eine Hepatomegalie, aber keine Splenomegalie. Wiederholte Lipidprofiluntersuchungen ergaben ein lakteszentes Plasma, das 475 mg/dl Gesamtcholesterin, 4727 mg/dl Triglyzeride und 32 mg/dl HDL-Cholesterin enthielt. Die Lipoprotein-Elektroforese zeigte nur eine deutliche Erhöhung der Chylomikronen. Ein vollständiges Blutbild ergab eine normochrome, normozytäre Anämie (10,2 g/dl). Eine abdominale Ultraschalluntersuchung bestätigte eine Hepatomegalie.
Auf der Grundlage der klinischen Anzeichen und Symptome des Patienten und der Daten aus ergänzenden Tests wurde bei dem Patienten eine HLP-1 diagnostiziert und eine fettarme Diät (18 g/Tag) und die Zugabe von mittelkettigen Triglyceriden (30 ml täglich in Salaten) verordnet. Trotzdem wurde der Patient nach zwei Monaten Behandlung wegen Bauchschmerzen erneut untersucht, wobei ein Triglyceridspiegel von 3273 mg/dL festgestellt wurde. Eine Erhöhung der Leberenzyme oder der Amylase war nicht festzustellen. Angesichts des Fortbestehens der Hypertriglyceridämie wurde dem Patienten Ciprofibrat, 50 mg täglich nach dem Abendessen, verschrieben, das nach viermonatiger Behandlung eine deutliche klinische Verbesserung bewirkte. Die Lipidwerte waren wie folgt: 191 mg/dl Gesamtcholesterin, 169 mg/dl Triglyzeride, 44 mg/dl HDL-Cholesterin und 112 mg/dl LDL-Cholesterin. Die Transaminase- und Kreatinphosphokinasewerte waren nicht erhöht.
Eine genetische Analyse ergab keine Veränderungen in der Gensequenz von Apolipoprotein C-II (APOC2), Apolipoprotein A-V (APOA5) und GPIHBP1 (das Protein, das LPL in die Kapillaren transportiert und als Plattform für die durch dieses Enzym vermittelte Hydrolyse von Chylomikronen dient). Die Analyse des LPL-Gens (LPL) ergab eine Variante des Promotors 1-281C??T, die mit keiner Mutation assoziiert war.
Nach zwei Jahren Behandlung mit Ciprofibrat hatte der Patient keine neuen Episoden von Bauchschmerzen oder neue eruptive Xanthome erlebt. Die Lipidwerte bei der letzten Untersuchung betrugen 212mg/dl Gesamtcholesterin, 307mg/dl Triglyceride, 112mg/dl LDL und 37mg/dl HDL.
Bei Kindern ist Hypertriglyceridämie definiert als Plasmatriglyceridwerte über der 95. Perzentile für Alter und Geschlecht, und HLP-1 ist das beste Beispiel für schwere Hypertriglyceridämie.3 Bei HLP-1 handelt es sich um eine autosomal rezessiv vererbte Störung, weshalb ein Screening von Verwandten ersten Grades erforderlich ist. Unsere Patientin hatte jedoch keine Geschwister, und ihre Eltern wiesen keine Veränderungen im Lipidprofil auf. Es sei darauf hingewiesen, dass die Variante des Promotors 1-281C??T im LPL-Gen in der Literatur nicht beschrieben wurde, aber sie könnte die bei der Patientin festgestellte Hypertriglyceridämie nicht verursacht haben, da sie keine Veränderungen in der Aminosäuresequenz verursacht und daher die LPL-Funktion nicht beeinträchtigt. In diesem Zusammenhang zeigten Surendran et al.2 bei 86 Personen mit schweren Formen der Hypertriglyceridämie, dass in 26 % der Fälle gemeinsame Varianten in der LPL und in APOA5 gefunden wurden und in 21 % keine Mutation vorlag. Diese Daten eröffnen neue Wege für die Untersuchung neuer Kandidatengene, die den Triglyceridstoffwechsel regulieren. Es besteht kein Zusammenhang zwischen Genotyp und Phänotyp, aber Frauen mit HLP-1 leiden häufig an Anämie,4 was auch bei unserer Patientin festgestellt wurde.
Die grundlegende Behandlung besteht in einer Einschränkung der Fettaufnahme auf höchstens 20 g/Tag5; bei dieser pädiatrischen Patientin war die Einhaltung der Diät jedoch aufgrund ihrer geringen Schmackhaftigkeit schlecht. Die Verwendung von mittelkettigen Triglyceriden wird ebenfalls empfohlen, da sie in den Blutkreislauf gelangen, ohne in Chylomikronen eingebaut zu werden.5
Fibrinsäurederivate (Fibrate) werden für die Behandlung der Hypertriglyceridämie empfohlen. Sie sind Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors alpha und senken den extrazellulären Triglyceridspiegel, indem sie die Transkription des LPL-Gens induzieren und die Expression des Apolipoprotein-C-III-Gens, eines LPL-Inhibitors, vermindern.6 Unseres Wissens ist in der Literatur kein weiterer Fall von HLP-1 bekannt, der mit Ciprofibrat behandelt wurde. Es gibt jedoch Belege für die wirksame und sichere Anwendung von Gemfibrozil 300 mg bei zwei Kindern mit HLP-1 im Alter von sieben und vier Jahren.7 In diesen Fällen wurde keine Genotypisierung durchgeführt, aber es gibt Hinweise darauf, dass Patienten mit einer heterozygoten Mutation in APOA5 angemessen auf eine medikamentöse Behandlung ansprechen.4 Es könnte also sein, dass das Ansprechen auf Fibrate bei Patienten mit HLP-1 vom Vorhandensein einer signifikanten Restaktivität der LPL abhängt.
Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen bei der Anwendung von Fibraten sind gastrointestinaler Natur. Wheeler et al.8 führten eine prospektive, randomisierte Studie an 14 Kindern mit familiärer Hypercholesterinämie durch, die mit Bezafibrat behandelt wurden, und stellten eine gute Verträglichkeit und keine nachteiligen Auswirkungen auf das Wachstum und die pubertäre Entwicklung fest.
Es gibt inzwischen Hinweise, die den Einsatz der Gentherapie bei Patienten mit HLP-1 befürworten. Der Zugang zu diesen neuen Wirkstoffen ist begrenzt, und der Einsatz der Gentherapie erfordert den Nachweis der ursächlichen Mutation im LPL-Gen und das Fehlen von LPL-Masse, so dass unser Patient als geeigneter Kandidat verworfen worden wäre. Ein Ernährungsmanagement in Kombination mit dem Einsatz von Fibraten kann daher eine wirksame und sichere Option bei Kindern mit primärem Hyperchylomikronämie-Syndrom sein.
Interessenkonflikte
Die Autoren haben keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Manuskript.