Rümpfen Sie nicht die Nase über die nasale Verabreichung!

Eine 2003 vom Institut für Biomedizinische und Pharmazeutische Forschung in Nürnberg durchgeführte Untersuchung ergab, dass über 90 % der Euro-Banknoten Spuren von Kokain aufwiesen. Im Jahr 2009 meldete die Universität von Massachusetts ähnliche Ergebnisse für US-Banknoten. In beiden Fällen wurde die Verwendung aufgerollter Banknoten zum „Schnupfen“ von Kokainlinien als Hauptursache für diese Verunreinigung angegeben, obwohl in beiden Studien eingeräumt wurde, dass der Transfer zwischen Banknoten in Geldausgabe- oder Banknotenzählmaschinen das Ausmaß dieses „Freizeit“-Geldgebrauchs übertrieben hatte.

Obwohl diese Variante der nasalen Verabreichung in keinem der gängigen Arzneibücher enthalten ist, erinnern diese Studien daran, dass die Nase als sehr bequemer Verabreichungsweg für Medikamente anerkannt ist, unabhängig davon, ob sie offiziell verschrieben wurden oder nicht. Die indigenen Völker Nord- und Südamerikas haben schon vor Jahrhunderten Tabakschnupftabak und verschiedene psychotrope Kräutermischungen über die Nase verabreicht. Aus indianischen und persischen Aufzeichnungen geht hervor, dass Ärzte und Apotheker bereits im Mittelalter die Nase in großem Umfang zur Behandlung einer Reihe von Krankheiten nutzten.

In Europa und den USA erfuhr die nasale Verabreichung ab den 80er Jahren einen starken Aufschwung; infolgedessen haben in den letzten drei Jahrzehnten einige hervorragende Forschungsarbeiten zusammen mit sehr innovativen Entwicklungen bei Formulierungen und Geräten erhebliche Möglichkeiten für die nasale Verabreichung aufgezeigt und so bis zur Jahrhundertwende ein erhebliches Marktwachstum bewirkt. Je nachdem, welche Studie Sie lesen, wird der weltweite Markt für die nasale Verabreichung von Medikamenten heute auf etwa 8,5 Mrd. $ geschätzt. Das Marktwachstum für nasale Produkte lag um die Jahrhundertwende bei etwa 20 % pro Jahr, derzeit liegt es jedoch eher bei 6 %. Die nasale Verabreichung ist nach wie vor vielversprechend, aber wir sollten uns auch darüber im Klaren sein, dass die nasale Verabreichung nicht frei von Herausforderungen ist.

Warum, was, wo und wie?

Ich erinnere mich, dass Anfang der 90er Jahre ein leitender Angestellter eines großen Pharmakonzerns die nasale Verabreichung rundheraus als „etwas für eine laufende Nase und wenig anderes“ abtat. In Anbetracht der Tatsache, dass das Team damals ein erfolgreiches nasales Gerät für eine systemische Hormontherapie entwickelte und zuvor an einer Reihe anderer innovativer, nasal verabreichter Therapien gearbeitet hatte, war ich etwas entrüstet. Für jemanden, der nicht in den Bereichen tätig ist, in denen die Nase einen vielversprechenden Verabreichungsweg darstellt, war diese Ansicht jedoch vielleicht verständlich. Heute ist das Bewusstsein für die gerätegestützte Verabreichung von Arzneimitteln im Allgemeinen und für die nasale Verabreichung im Besonderen gestiegen. Wo liegen also die Schwerpunkte, an denen die nasale Verabreichung etwas zu bieten hat, und warum könnte sie besser sein als alternative, vielleicht besser erforschte Verabreichungswege?

– Beginnen wir mit dem Warum

Die Nase bietet einen großen Bereich hoch vaskularisierter, zugänglicher Schleimhaut. Die Verabreichung ist nicht invasiv und vermeidet den hepatischen First-Pass-Stoffwechsel, mit ausgezeichneter Bioverfügbarkeit und schnellem Wirkungseintritt in vielen Fällen. Die Anerkennung dieser Eigenschaften war ein wichtiger Faktor für das rasche Wachstum nasal verabreichter Arzneimittel, insbesondere bei systemischen Anwendungen, in den 80er und 90er Jahren.

– Welche Erkrankungen und Therapien eignen sich also für die nasale Verabreichung?

Läufige Nasen sind nach wie vor ein Ärgernis, und es überrascht nicht, dass rezeptfreie abschwellende Mittel und verschreibungspflichtige Allergietherapien immer noch zwischen 70 und 80 % des Wertes des nasalen Marktes ausmachen. In diesem Segment geht es vor allem um große Mengen preisgünstiger Produkte. Der restliche Markt besteht fast ausschließlich aus einer Reihe von verschreibungspflichtigen systemischen Therapien mit geringeren Verkaufsmengen, aber deutlich höherpreisigen Produkten. Zu den behandelten Arzneimitteln und Erkrankungen gehören die folgenden:

• Impfstoffe: Die Nasenschleimhaut ist ein hervorragender Ort für die Impfung. ‚FluMist®/Fluenz‘ gegen Grippe ist in der EU und den USA zugelassen, und Impfstoffe für eine Reihe anderer Krankheiten sind in der Entwicklung, darunter Influenza H1N1, Norovirus und West-Nil-Virus.
• Hormone: Es besteht ein großes Interesse an der nasalen Verabreichung einer Reihe von Hormonen, darunter Parathormon (PTH) zur Behandlung von Osteoporose und menschliches Wachstumshormon (HGH). Für intranasales HGH werden vergleichbare Ergebnisse wie bei einer Injektion behauptet.
• ZNS: Sumatriptan zur Linderung von Migräne wurde 1997 von Glaxo erstmals als Nasenspray eingeführt, das eine schnell wirkende, nadelfreie Alternative zur Injektion darstellt. AstraZeneca führte 2002 eine Nasenspray-Version ihres Migränemittels Zolmitriptan ein.
• Durchbruch bei Krebsschmerzen: PecFent® wurde 2010 von Archimedes Pharma als Nasenspray mit Fentanyl, einem starken Opioid-Analgetikum, auf den Markt gebracht, das so formuliert ist, dass es in Kontakt mit der Nasenschleimhaut geliert und von dort schnell absorbiert wird, um Linderung zu verschaffen.
• Notfallmedikation: Die nasale Verabreichung von Midazolam zur Behandlung epileptischer Anfälle ist einfach, schnell, erfordert keine Nadeln und hat einen sehr schnellen Wirkungseintritt. Die Ergebnisse sind ermutigend, und die Zulassung in der EU wird in Kürze erwartet. Alternative Verabreichungswege (intravenöse oder intravenöse Injektion oder rektale Verabreichung) erfordern Nadeln, können umständlich in der Anwendung sein und haben einen verzögerten Wirkungseintritt.
• Heroin-Überdosis: Ein weiterer Bereich für die Notfallbehandlung ist die Heroinüberdosis. Naloxon, ein Opioidantagonist, der die Wirkungen einer Opioidüberdosis aufhebt, hat sich in einer nasal verabreichten Form als hochwirksam erwiesen, mit ähnlichen Vorteilen wie bei der Notfallbehandlung von Krampfanfällen.

Generell eignen sich lipophile Arzneimittel besser für die nasale Absorption als hydrophile, obwohl Formulierungen entwickelt wurden, um die schlechte Absorption der letzteren auszugleichen. Auch in Bezug auf das Molekulargewicht gilt 1 kDa im Allgemeinen als praktischer Grenzwert, aber auch hier wurden innovative Formulierungen und Verstärker entwickelt, um die Verabreichung größerer Moleküle zu ermöglichen, wie z. B. PTH mit einem Molekulargewicht von 4,18 kDa.

– Und wohin?

Sicher, wir stecken das Medikament in die Nase – ist das alles? Nun, nein, nicht wirklich. Die Nase ist ein komplexes Organ. Der vordere Teil (der sichtbare Teil) ist größtenteils mit nicht-häutigem Plattenepithel ausgekleidet und ist nicht der bevorzugte Ort für die Verabreichung von Medikamenten. Bei den meisten systemischen Anwendungen findet die Absorption hauptsächlich in den Nasenmuscheln statt, die wie Schnecken an den Seiten der Nasengänge liegen und mit Flimmerepithel ausgekleidet sind. Die Geruchsregion im „Dach“ der Nasenhöhle ist von zentralem Interesse für die Verabreichung an das ZNS; Nervenfasern aus dem Riechkolben (im Stirnhirn) verlaufen durch einen dünnen, perforierten Teil des Schädels (die cribriforme Platte), um eine hohe Dichte von Geruchsrezeptorzellen in der Nasenhöhle zu präsentieren. Diese bilden eine Verbindung von der Nase zum Gehirn, wobei die Blut-Hirn-Schranke umgangen wird.

– Schließlich, wie

Die Technik des Anwenders und das Design des Geräts für maximale Benutzerfreundlichkeit sind ein Aspekt dieses Themas, während die richtige Formulierung der andere ist. Es ist immer am besten, die Formulierung und das Gerätedesign zu einem frühen Zeitpunkt in der Entwicklung eines Kombinationsprodukts gleichzeitig zu berücksichtigen, aber dies gilt insbesondere für die nasale Verabreichung. Die Palette der verfügbaren Geräte und Formulierungen ist sehr umfangreich, daher hier nur einige Anmerkungen auf höchster Ebene, die sich hauptsächlich auf Nasensprays beziehen (das häufigste Format im Vergleich zu Tropfen oder Gelen):

Anwendertechnik und Gerätedesign sind nicht ohne weiteres voneinander zu trennen:

Im Grunde sollte die Sprühleistung unabhängig vom Bediener sein – Bedienmechanismen, die bei einer bestimmten Kraftschwelle „auslösen und abgeben“, sind von Vorteil. Die Position im Nasenloch ist eindeutig wichtig – Designs, die den korrekten Sitz im Nasenloch fördern und die Position des Geräts während der Betätigung beibehalten, unterstützen die Konsistenz. Innovative Gerätetechnologien wie der Aerogen Nasal Mesh Nebuliser, das OptiNose Bi-directional Nasal Delivery System oder das Impel Neuropharma Precision Olfactory Delivery (POD) versprechen eine bessere Ausrichtung auf Schlüsselbereiche in der Nasenhöhle. Eine gute Gerätetechnik kann einen großen Unterschied ausmachen. Wir sollten jedoch nicht vergessen, dass das Lesen einer gut vorbereiteten Gebrauchsanweisung – und das Befolgen dieser – die Ergebnisse wirklich verbessern kann. Schlechte Angewohnheiten werden bei rezeptfreien Produkten leicht erlernt, da viele von uns die Gebrauchsanweisung einfach wegwerfen. Einfache Ideen können wirksam sein; die „kontralaterale“ Technik (linke Hand, rechtes Nasenloch und umgekehrt) lenkt den Sprühstrahl weg von der Nasenscheidewand und hin zu den Nasenmuscheln.

Eine Flüssigkeitsdosis von mehr als 100 μl pro Nasenloch führt im Allgemeinen zu Verschwendung (in den Rachen oder auf die Oberlippe). Selbst bei 100 μl oder weniger wird der Schleim von den Nasenflimmern schnell und kontinuierlich abgebaut, so dass ein langsam absorbiertes Arzneimittel vor der Absorption abgebaut werden kann (und im Magen landet), was zu einer schlechten Wirksamkeit führt. Als wirksam haben sich Formulierungen erwiesen, die die Absorption verbessern oder die Adhäsion an der Schleimhaut fördern, um eine kontrollierte Absorption zu ermöglichen (wie PecFent®, siehe oben). Pulverformulierungen anstelle von Flüssigkeiten sind eine weitere Antwort auf die „100μl“-Herausforderung, obwohl die mukoziliäre Clearance immer noch zu berücksichtigen ist. Konservierungsmittelfreie Formulierungen werden immer häufiger verwendet und sind in vielerlei Hinsicht besser für den Patienten, doch erfordern Produkte mit mehreren Dosen eine Änderung des Produktdesigns, um eine Kontamination des Produktinhalts zu vermeiden, da diese Produkte regelmäßig in die Nase eingeführt werden.

Das Produkt ist die Schnittstelle zwischen Medikament und Patient, daher muss es zuverlässig und wirksam, aber auch einfach zu handhaben sein. Um therapeutisch wirksam zu sein, muss die Formulierung die Aufnahme des Wirkstoffs durch das Zielgewebe ermöglichen. Wenn man all dies richtig macht, kann man hervorragende Ergebnisse erzielen – ein stückweiser Ansatz kann weniger zufriedenstellend sein.

Nichts ist jedoch jemals einfach…

So ist es auch bei der nasalen Verabreichung von Medikamenten. Es sind einige Probleme aufgetreten, darunter:
Schäden an der Nasenscheidewand, insbesondere bei häufiger Verwendung von rezeptfreien abschwellenden Mitteln. Zweifellos kann es zu Schäden kommen, die von Krustenbildung und Wundsein bis hin zu (sehr seltenen) Fällen von Perforation reichen. In den Packungsbeilagen wird jedoch in der Regel darauf hingewiesen, dass diese Produkte nicht länger als drei bis fünf Tage verwendet werden sollten, während die meisten Fälle von Septumschäden nach längerem Gebrauch auftreten. Abgesehen von der Gefahr einer Verletzung der Nasenscheidewand bedeutet die „Rebound-Stauung“ – bei der das abschwellende Mittel bei übermäßigem Gebrauch unwirksam wird -, dass das Ignorieren der Packungsbeilage nicht nur sinnlos, sondern auch potenziell schädlich ist.

Ein erhöhtes Krebsrisiko wurde mit der langfristigen Anwendung von nasalem Calcitonin zur Behandlung von Osteoporose in Verbindung gebracht. Infolgedessen wurden Calcitonin-Nasensprays im August 2012 in Europa, im März 2013 in den USA und im Oktober 2013 in Kanada vom Markt genommen. In diesem Zusammenhang ist darauf hinzuweisen, dass auch bei injiziertem Calcitonin inzwischen vor einer Langzeitanwendung und einem erhöhten Krebsrisiko gewarnt wird.

Im Oktober 2000 wurde in der Schweiz ein neu zugelassener nasaler inaktivierter Influenza-Impfstoff verwendet, doch wurden bei den behandelten Personen 46 Fälle von Bell’s Palsy gemeldet. Nachfolgende Untersuchungen ergaben, dass dies mit dem verwendeten Adjuvans zusammenhängen könnte, doch wurde der Impfstoff zurückgezogen. Trotzdem wird die nasale Impfung von den Aufsichtsbehörden weiterhin weitgehend akzeptiert.

Wie bei jedem anderen Medikament oder Kombinationsprodukt können Komplikationen und Probleme auftreten. Obwohl alle Anstrengungen unternommen werden, um Probleme vor der Freigabe zu erkennen, kommt es gelegentlich zu unerwünschten Wirkungen, die manchmal zur Rücknahme des Produkts führen.

Wie geht es weiter?

Die nasale Verabreichung ist kein Allheilmittel, aber das ist auch kein anderer Verabreichungsweg. Die nasale Verabreichung kann jedoch einige Dinge sehr gut erledigen und hat einige Vorteile, darunter die Vermeidung von scharfen Gegenständen, die relativ einfache Anwendung und die Akzeptanz durch die Patienten. Die nasale Verabreichung wurde bereits für die Umwidmung mehrerer bestehender Arzneimittel genutzt, und wir können in Zukunft wahrscheinlich mit weiteren Anwendungen der nasalen Verabreichung im Rahmen des „Lebenszyklusmanagements“ rechnen. Aber wenn wir weiter in die Zukunft blicken, was dann?

Die Verabreichung von biologischen Medikamenten zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen wie Parkinson, Alzheimer und Schlaganfall ist seit vielen Jahren ein Ziel. Sowohl OptiNose als auch Impel beanspruchen einen verbesserten Zugang zur Riechregion, und im April 2013 veröffentlichte Impel Neuropharma Ergebnisse, die zeigen, dass ihr POD-Gerät in der Lage war, ein radioaktiv markiertes Tripeptid in die tiefe Nasenhöhle einzubringen und es anschließend schnell und in signifikanter Menge an das ZNS abzugeben.

Es besteht auch Interesse an der Möglichkeit, zellbasierte Therapien zur Heilung neurodegenerativer Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit zu verabreichen. Eine sehr interessante Studie, die 2011 unter der Leitung des Universitätsklinikums Tübingen durchgeführt wurde, zeigte, dass meschenchymale Stammzellen, die über den nasalen Geruchsbereich in das Gehirn von Ratten eingebracht wurden, zu einer wesentlichen Wiederherstellung neurodegenerativer Schäden und der motorischen Funktion führten.

Das sind nur einige Beispiele, und es ist noch zu früh, um zu behaupten, dass ein Nasenspray die Auswirkungen eines Schlaganfalls oder einer ähnlichen Erkrankung beim Menschen in naher Zukunft umkehren kann. Aber die Fortschritte, die in den letzten 30 Jahren erzielt wurden, verdienen Anerkennung. Und in Bereichen wie Schmerzlinderung, Notfalltherapien, Hormonverabreichung und Impfung hat die nasale Verabreichung noch viel zu bieten – vorausgesetzt, wir konzentrieren uns weiterhin auf das Medikament, die Formulierung, das Verabreichungsgerät und den Patienten.

Acknowledgements

Statistiken für die nasale Verabreichung werden häufig mit denen für die inhalative Verabreichung zusammengefasst, obwohl im Allgemeinen der einzige gemeinsame Faktor die Verbindung mit dem Atemtrakt ist. Infolgedessen ist es schwierig, spezifische Zahlen für den Markt der nasalen Arzneimittel zu ermitteln. Das Team dankt daher Dr. René Bommer für die Erlaubnis, die von pharmAccel Consulting recherchierten und veröffentlichten Daten zum Markt für nasale Arzneimittel zu verwenden, sowie für seine hilfreichen Ratschläge und nützlichen Beobachtungen zur Landschaft der nasalen Arzneimittelverabreichung.