Rasburicase
Rasburicase wandelt Harnsäure in Allantoin um, einen leicht löslichen Metaboliten, der über die Nieren ausgeschieden wird (siehe die grüne Linie in Abb. 36.2). Im Gegensatz zu den meisten anderen Säugetieren fehlt dem Menschen aufgrund einer Nonsense-Mutation in der Gensequenz ein funktionsfähiges Uratoxidase-Enzym. Rasburicase senkt den Serumharnsäurespiegel schnell und hat nur wenige unerwünschte Wirkungen (siehe Abb. 36.1).1,25,33 Allerdings ist Rasburicase bei Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel kontraindiziert, da nach der Verabreichung dieser Mittel aufgrund des Abbaus von Harnsäure zu Wasserstoffperoxid ein hohes Risiko für die Entwicklung einer Methämoglobinämie und hämolytischen Anämie besteht.1
Bei Erwachsenen mit hohem Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom kann selbst Rasburicase die Morbidität nicht vollständig verhindern. So wurde bei 755 Patienten mit NHL oder akuter Leukämie mit hohem Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom, die Rasburicase zur Vorbeugung oder Behandlung des Tumorlyse-Syndroms erhielten, eine Inzidenz des Tumorlyse-Syndroms von 5,3 % (einschließlich des Labor- und des klinischen Tumorlyse-Syndroms) dokumentiert.34 Sieben Patienten in dieser Studie starben am Tumorlyse-Syndrom (0,9 % aller Patienten und 17,5 % der Patienten mit Tumorlyse-Syndrom). In einer multinationalen Studie mit 235 pädiatrischen Patienten mit B-Zell-NHL im fortgeschrittenen Stadium, die mit demselben Chemotherapieprotokoll behandelt wurden, erhielten alle US-Patienten Allopurinol (weil Rasburicase in dem Land noch nicht verfügbar war); bei 27 % trat ein Tumorlyse-Syndrom auf, und 15 % waren dialysepflichtig. Im Gegensatz dazu erhielten alle französischen Patienten Rasburicase; bei 11 % trat ein Tumorlyse-Syndrom auf, und nur 3 % waren dialysepflichtig.35 Das Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom hängt also nicht nur von den tumorbedingten Risikofaktoren ab, sondern auch von der verwendeten unterstützenden Behandlung (Abb. 36.1, 36.6 und 36.7). Eine randomisierte Studie zur Vorbeugung des Tumorlyse-Syndroms bei 280 Erwachsenen dokumentierte eine 49%ige Verringerung des Labor-Tumorlyse-Syndroms (P < .05), aber keine Veränderung des klinischen Tumorlyse-Syndroms, das bei 3% bis 4% jeder Gruppe auftrat.25 Schließlich wurden in einem Cochrane-Review die Ergebnisse von sechs klinischen Studien in der Pädiatrie zusammengefasst und festgestellt, dass Rasburicase den Tod durch das Tumorlyse-Syndrom um 95 % (P = .04) und die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie um 74 % (P = .03) reduzierte.36 Bei Patienten mit hohem Risiko für ein klinisches Tumorlyse-Syndrom, die Rasburicase erhalten, kommt es nicht nur zu einem raschen Rückgang der Harnsäure, sondern auch zu einer Verbesserung ihrer glomerulären Filtrationsrate, und sie benötigen nur selten (in nur 1,3 % der Fälle) eine Nierenersatztherapie.37,38 Bei Patienten mit Tumorlyse-Syndrom reduziert Rasburicase die Dauer des Krankenhausaufenthalts, die Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation und die Kosten.23
Obwohl ursprünglich für eine 5-tägige aufeinanderfolgende Anwendung zugelassen, wurde in einer randomisierten Studie eine Einzeldosis mit anschließender Verabreichung nach Bedarf mit fünf täglichen Dosen verglichen und festgestellt, dass eine Einzeldosis bei 99 % der Patienten zur Kontrolle der Harnsäure ausreicht und dass 85 % (34 von 40) keine zweite Dosis benötigten.33 In ähnlicher Weise war bei Kindern mit massiven NHL oder Neuroblastom bei 15 von 19 (79 %) nur eine einzige Dosis Rasburicase (0,2 mg/kg) erforderlich, um den Harnsäurespiegel zu kontrollieren und eine akute Nierenschädigung zu verhindern.38
Um die Kosten zu senken, verabreichen einige Ärzte niedrigere Dosen von Rasburicase als die von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen 0,15 bis 0,2 mg/kg, in der Hoffnung, dass die niedrigere Dosis das Tumorlysesyndrom wirksam verhindert oder beherrscht. Die Strategie der einmaligen Gabe und der Wiederholung nach Bedarf unterscheidet sich von der Strategie der reduzierten Dosis, bei der kleine Dosen von Rasburicase verabreicht und Harnsäure und Zustand des Patienten sorgfältig überwacht werden, um festzustellen, welche Personen wiederholte Dosen von Rasburicase benötigen. Eine systematische Übersichtsarbeit kam zu dem Schluss, dass eine feste Dosis von 6 mg und eine gewichtsabhängige Dosis von 0,15 mg/kg ausreichen, um die Harnsäure anfänglich zu kontrollieren, dass die Patienten jedoch überwacht und die Dosen bei Bedarf wiederholt werden müssen.39 Darüber hinaus müssen Kliniker nicht-randomisierte Studien, die den Nutzen von Rasburicase in reduzierter Dosierung propagieren, sorgfältig auswerten, um die Ergebnisse zu kontextualisieren. Lee und Kollegen40 zum Beispiel behandelten drei Kinder mit ALL mit einer festen Dosis von 4,5 mg. Bei allen drei Patienten kam es zu einem raschen Rückgang der Harnsäure, doch als die gewichtsangepasste Dosis für die 4,5-mg-Dosis ermittelt wurde, stellte sich heraus, dass ein Patient eine höhere Menge als die von der FDA zugelassene Dosis (0,26 mg/kg), ein Patient die zugelassene Dosis (0,17 mg/kg) und ein Patient 50 % der zugelassenen Dosis (0,08 mg/kg) erhielt. Bei dieser Serie handelte es sich um einen Bericht über zwei Patienten, die mit einer Standarddosis Rasburicase behandelt wurden, und einen Patienten, der eine reduzierte Dosis erhielt. In einer anderen Fallserie wurden 11 Erwachsene mit hämatologischen Malignomen untersucht, bei denen ein Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom bestand.41 Acht Patienten hatten zum Zeitpunkt der Vorstellung eine Nierenfunktionsstörung aufgrund eines Tumorlyse-Syndroms, und alle wurden mit einer 6-mg-Einzeldosis Rasburicase (entsprechend einer mittleren gewichtsbezogenen Dosis von 0,08 mg/kg) behandelt. Bei 10 der 11 Patienten senkte die Einzeldosis Rasburicase den Harnsäurespiegel und hielt ihn normal. Ein krankhaft fettleibiger Patient benötigte eine zweite Dosis Rasburicase (12 mg; 0,046 mg/kg, bezogen auf das tatsächliche Körpergewicht), um seine Harnsäurewerte zu kontrollieren. Bei drei der acht Patienten mit Nierenfunktionsstörungen kehrte die Nierenfunktion nach der Behandlung mit Rasburicase zum Ausgangswert zurück, bei einem Patienten war eine Hämodialyse erforderlich, und bei vier Patienten wurden keine weiteren Daten zur Nierenfunktion berichtet. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Verwendung einer festen Dosis von 6 mg Rasburicase sicher und wirksam zu sein scheint, aber die Tatsache, dass ein Patient eine hohe zweite Dosis benötigte und einer dialysepflichtig wurde, deutet auf eine unzureichende Kontrolle der Harnsäure hin, insbesondere im Vergleich zu der 98 % bis 100 %igen Wirksamkeit, die in großen Studien mit der von der FDA zugelassenen Dosis berichtet wurde.11
In ressourcenbeschränkten Umgebungen könnte Rasburicase in einer niedrigeren Dosis einen breiteren Einsatz ermöglichen. Eine Patientenkohorte in Indien wurde mit einer mittleren Rasburicase-Dosis von 0,085 mg/kg behandelt, und die Hyperurikämie löste sich bei 16 von 18 Kindern (89 %) auf, ohne dass eine Hämodialyse erforderlich wurde.42 Eine feste Rasburicase-Dosis von 3 mg mit wiederholten Dosen nach Bedarf auf der Grundlage der nachfolgenden Harnsäurewerte wurde 43 erwachsenen Patienten verabreicht, die sich einer Stammzelltransplantation unterzogen (51 %) oder eine Chemotherapie erhielten (49 %).43 Die verabreichten Gesamtdosen von Rasburicase betrugen 3 mg (n = 37), 4,5 mg (n = 2) oder 6 mg (n = 4), und die Harnsäurespiegel lagen 48 Stunden nach der ersten Dosis alle im Normbereich. Obwohl drei Patienten zum Zeitpunkt der Studie bereits eine Dialyse erhielten, war bei keinem weiteren Patienten eine Dialyse erforderlich. Aus dieser Studie geht nicht hervor, ob bei den Patienten ein Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom bestand. Viele Patienten, die sich einer Stammzelltransplantation unterziehen, haben bereits eine geringe Krankheitslast und dürften kein Tumorlyse-Syndrom haben, und der Krankheitsstatus der Patienten in der Studienkohorte wurde nicht beschrieben. Eine weitere Kohorte, in der der Einsatz einer reduzierten Rasburicase-Dosis untersucht wurde, umfasste 46 Erwachsene mit hämatologischen Krebserkrankungen und vier mit soliden Tumoren.44 Die Patienten kamen für die Behandlung mit Rasburicase in Frage, wenn sie eine ausgedehnte Erkrankung, eine erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen, einen erhöhten LDH-Wert zusätzlich zu einer erhöhten Harnsäure oder eine Vorgeschichte mit einem Tumorlyse-Syndrom nach einer früheren Chemotherapie hatten. Die Dosierung von Rasburicase lag im Ermessen des behandelnden Arztes, und die Anfangsdosis reichte von 1,5 bis 16,5 mg. Bei neun Patienten lag der Harnsäurespiegel nach der ersten Rasburicase-Dosis über dem Normalbereich, obwohl er im Vergleich zum Ausgangswert um durchschnittlich 41 % gesunken war. Aufgrund der heterogenen Patientenkohorte (die Diagnosen umfassten ALL, AML, CLL, Myelom, solide Tumore und sowohl hoch- als auch niedriggradige Lymphome) und der großen Bandbreite der verwendeten Rasburicase-Dosen ist es schwierig, aus den vorgelegten Daten spezifische Behandlungsempfehlungen abzuleiten. Die Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass die Anwendung von Rasburicase in niedrigeren als den empfohlenen Dosierungen bei einigen Patienten wirksam sein kann, was mit einer retrospektiven Studie an 247 Erwachsenen mit hämatologischen Krebserkrankungen übereinstimmt, die mit Rasburicase 3 mg behandelt wurden. Bei Patienten mit einer anfänglichen Harnsäure von mehr als 12 mg/dL lag die Ausfallrate bei 84 %, verglichen mit einer Ausfallrate von 18 % bei Patienten mit einer niedrigeren anfänglichen Harnsäure.43
Die Verwendung reduzierter Dosen von Rasburicase sollte in definierten Kohorten von Patienten mit einem mittleren Risiko für die Entwicklung eines klinischen Tumorlyse-Syndroms untersucht werden, um die optimale Dosis zu ermitteln (d. h. die Dosis, bei der kein Patient eine akute Nierenschädigung oder ein klinisches Tumorlyse-Syndrom erleidet und bei der die geringste Menge Rasburicase verwendet wird). Bei Patienten, die niedrig dosierte Rasburicase erhalten, um ein Tumorlyse-Syndrom zu verhindern, muss der Serumharnsäurespiegel genau gemessen werden. Die Blutproben müssen in gekühlten Röhrchen entnommen, sofort auf Eis gelegt und umgehend untersucht werden, um zu vermeiden, dass die Harnsäure ex vivo durch Rasburicase abgebaut wird, was zu künstlich niedrigen Harnsäurespiegeln führt.
Obwohl die optimale Behandlung für Patienten mit mittlerem Risiko für ein klinisches Tumorlyse-Syndrom noch nicht durch randomisierte klinische Studien ermittelt wurde, ist die Verabreichung einer Standarddosis Rasburicase (0,15-0,2 mg/kg) derzeit ein umsichtiger Ansatz, insbesondere wenn sich eine Hyperurikämie oder ein Tumorlyse-Syndrom im Labor entwickelt. Patienten mit hohem Risiko für die Entwicklung eines Tumorlysesyndroms sollten mindestens eine Standarddosis Rasburicase erhalten. Wiederholungsdosen von Rasburicase sollten nur an Patienten verabreicht werden, deren Harnsäurespiegel nach der ersten Dosis ansteigt, und alle Patienten mit einem Tumorlyse-Syndrom im Labor sollten mindestens eine Standarddosis Rasburicase (0,15-0,2 mg/kg) erhalten, um ein Fortschreiten zum klinischen Tumorlyse-Syndrom zu verhindern.