Rationale Dosierung von Azathioprin und 6-Mercaptopurin | Gut

Der Metabolismus von 6-Mercaptopurin (6-MP) und Azathioprin (AZA) ist komplex. Azathioprin ist ein Prodrug, das nicht-enzymatisch in 6-MP umgewandelt wird. 6-MP wird dann entweder durch die Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) zu 6-Methylmercaptopurin oder durch die Xanthinoxidase zu 6-Thiosäure inaktiviert oder über einen mehrstufigen enzymatischen Weg zu den mutmaßlich aktiven Metaboliten, den 6-Thioguanin-Nukleotiden (6-TGN), aktiviert.1 Die Enzymaktivität der TPMT ist genetisch festgelegt. In der Allgemeinbevölkerung ist die TPMT-Aktivität trimodal verteilt: homozygot niedrige Aktivität tritt mit einer Häufigkeit von 0,3 % auf; heterozygot oder intermediäre Aktivität tritt mit einer Häufigkeit von 11 % auf; und homozygot hohe oder normale Aktivität tritt mit einer Häufigkeit von 89 % auf.2 Mindestens 10 Allelvarianten für TPMT wurden mit einer verminderten Enzymaktivität in Verbindung gebracht (*2, *3A, *3B, *3C, *3D, *4, *5, *6, *7, *10). Bei Patienten mit niedriger oder mittlerer TPMT-Enzymaktivität wird 6-MP vom 6-Methylmercaptopurin-Metaboliten weg und hin zu 6-TGN umgelenkt. Überhöhte Konzentrationen von 6-TGN wurden mit Leukopenie in Verbindung gebracht. Die praktische Anwendung dieser klinisch-pharmakologischen Entdeckungen und die Ergebnisse randomisierter kontrollierter Studien bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), die mit AZA oder 6-MP behandelt werden müssen, werden im Folgenden erläutert.

Die erste Frage, die sich Kliniker stellen müssen, lautet: Welches Medikament soll verwendet werden? Es gibt praktisch keine veröffentlichten Informationen über die relativen immunsuppressiven Eigenschaften von AZA oder 6-MP. Die klinische Erfahrung deutet darauf hin, dass sie gleichwertig sind, wenn die Dosen um die Unterschiede im Gehalt an 6-MP bereinigt werden. Ungefähr 88 % von AZA werden in 6-MP umgewandelt. Azathioprin besteht zu 55 % aus 6-MP (nach Molekulargewicht). Daher wird eine Dosis von 6-MP mit einem Umrechnungsfaktor von 2,08 in AZA umgerechnet. Kliniker überdosieren oft 6-MP oder unterdosieren AZA, weil sie diese Umrechnung nicht berücksichtigen.

Die zweite Frage, die sich Kliniker stellen müssen, ist die nach der richtigen Dosis von AZA oder 6-MP. Kontrollierte Studien haben gezeigt, dass AZA-Dosen von 2,0-3,0 mg/kg/Tag und 6-MP-Dosen von 1,5 mg/kg/Tag (entspricht einer AZA-Dosis von 3,0 mg/kg/Tag) für die Behandlung von Morbus Crohn wirksam sind.3 In der klinischen Praxis beginnen viele Ärzte die Behandlung aus Angst vor Toxizität mit AZA 1 mg/kg/Tag oder 6-MP 50 mg/Tag (weniger als 1 mg/kg/Tag). Dieser Ansatz ist nicht rational und führt zu einer Unterdosierung der Patienten mit vorhersehbaren suboptimalen Ansprechraten. In zwei Studien wurde vorgeschlagen, dass die Messung der TPMT-Aktivität (Phänotyp) oder des Genotyps zu Beginn der Behandlung dazu dienen könnte, die Medikamentendosis anzupassen und die Häufigkeit von Leukopenien zu verringern. In einer Studie wurde prospektiv der TPMT-Genotyp bei 67 konsekutiven Patienten mit rheumatologischen Erkrankungen bestimmt, die eine AZA-Therapie in einer Dosis von 2 bis 3 mg/kg/Tag begannen.4 Sechs der 67 Patienten (9 %) waren heterozygot für TPMT-Aktivität, von denen fünf die Therapie innerhalb eines Monats wegen Leukopenie abbrachen (der sechste Patient hielt die Therapie nicht ein). Die mediane Dauer der Therapie betrug zwei Wochen (Bereich 2-4 Wochen) in der Gruppe mit heterozygoter TPMT-Aktivität und 39 Wochen (6-180 Wochen) in der Gruppe mit Wildtyp-TPMT-Aktivität. In einer zweiten Studie wurden 41 Patienten mit Morbus Crohn, die während der Behandlung mit AZA oder 6-MP eine schwere Myelosuppression (Anzahl der weißen Blutkörperchen <3000 oder Anzahl der Blutplättchen <100 000) entwickelt hatten, auf ihren TPMT-Genotyp untersucht.5 Vier von 41 Patienten (10 %) hatten eine geringe Aktivität und sieben von 41 (17 %) eine mittlere Aktivität. Bei Patienten mit niedriger oder intermediärer TPMT-Aktivität wurde eine frühe Leukopenie festgestellt, während bei Patienten mit später Leukopenie eine normale TPMT-Aktivität festgestellt wurde. Die Ergebnisse dieser Studien haben zu der Empfehlung geführt, dass Patienten mit normaler TPMT-Aktivität die Standarddosis von AZA oder 6-MP erhalten und dass bei Patienten mit intermediärer TPMT-Enzymaktivität die Dosis von AZA oder 6-MP reduziert wird. Patienten mit niedriger TPMT-Aktivität sollten wegen der hohen Sterblichkeit durch Leukopenie und Sepsis generell nicht mit AZA oder 6-MP behandelt werden.

Die dritte Frage, die sich Kliniker stellen müssen, lautet: Wie lange brauchen AZA und 6-MP, um zu wirken? Present und Kollegen berichteten, dass die mittlere Zeit bis zum Ansprechen bei Patienten mit Morbus Crohn, die mit 6-MP behandelt wurden, 3,1 Monate betrug.6 Die Häufigkeit der klinischen Bewertung betrug jedoch nur alle 12 Wochen, was darauf hindeutet, dass die Zeit bis zum Ansprechen viel kürzer sein könnte. 6-TGNs haben eine Halbwertszeit von mehreren Tagen oder mehr. Steady-State-Konzentrationen der 6-TGNs treten nach 2 bis 4 Wochen oraler Verabreichung von AZA 2,0 mg/kg/Tag auf.7 Eine kürzlich durchgeführte kontrollierte Studie mit AZA bei steroidbehandeltem Morbus Crohn deutet darauf hin, dass die Zeit bis zum Ansprechen 4 bis 8 Wochen beträgt.7

Die vierte Frage, die sich Kliniker stellen müssen, ist, ob sie eine therapeutische Arzneimittelüberwachung der 6-TGN-Konzentrationen bei Patienten mit IBD, die mit AZA oder 6-MP behandelt werden, durchführen sollen oder nicht. In zwei Studien wurde berichtet, dass Patienten mit IBD, die mit AZA oder 6-MP behandelt werden und auf die Therapie ansprechen, im Median höhere 6-TGN-Konzentrationen aufweisen als Patienten, die nicht auf die Therapie ansprechen.89 Die jüngste Studie an 93 IBD-Patienten ergab, dass die mittlere Konzentration von 6-TGN in Erythrozyten bei Patienten, die auf die Therapie ansprachen, 312 pmol/8×108 rote Blutkörperchen (RBC) betrug, verglichen mit einer mittleren Konzentration von 199 bei Patienten, die nicht ansprachen.9 Der Grenzwert zwischen den beiden unteren Quartilen und den beiden oberen Quartilen der 6-TGN-Konzentration lag bei 235 pmol/8×108 RBC. Fünfundsechzig Prozent der Patienten, die auf die Therapie ansprachen, hatten eine 6-TGN-Konzentration in den Erythrozyten von >235 im Vergleich zu nur 27 % der Patienten, bei denen die Therapie versagte. Die Autoren schlugen daher vor, dass Kliniker die AZA- oder 6-MP-Dosen so anpassen sollten, dass die 6-TGN-Konzentration in den Erythrozyten >235 pmol/8×108 Erythrozyten beträgt. Diese Ergebnisse wurden nicht allgemein bestätigt. Zwei neuere Studien zeigten bei 170 Erwachsenen und 55 Kindern mit CED, die mit AZA oder 6-MP behandelt wurden, keinen Zusammenhang zwischen der Krankheitsaktivität und den 6-TGN-Konzentrationen im Vollblut.1011 In einer anderen neueren Pilotstudie führte die direkte Verabreichung von Thioguanin zu mittleren 6-TGN-Konzentrationen in den Erythrozyten von 1045 pmol/8×108 Erythrozyten, ohne dass eine einheitliche Wirksamkeit oder Toxizität erreicht wurde, was darauf hindeutet, dass der Zusammenhang zwischen den 6-TGN-Konzentrationen und der Wirksamkeit und Toxizität indirekt ist.12 In der Studie von Cuffari und Kollegen13 in dieser Ausgabe vonGut wurde bei Patienten mit IBD, die nicht auf die Behandlung mit sehr niedrigen AZA-Dosen (1,1 (0,1) mg/kg) ansprachen, die keine Leukopenie aufwiesen und „subtherapeutische“ 6-TGN-Konzentrationen hatten, die AZA-Dosis schrittweise auf durchschnittlich 1,5 (0,1) mg/kg/Tag erhöht, was bei vielen Patienten zu einem klinischen Ansprechen und einem Anstieg der 6-TGN-Konzentrationen führte (siehe Seite 642). Wahrscheinlich hätte das gleiche Ergebnis erzielt werden können, wenn von Anfang an einfach AZA-Dosen verabreicht worden wären, die sich bei Morbus Crohn in kontrollierten Studien als wirksam erwiesen haben (2-3 mg/kg/Tag), ohne therapeutische Überwachung. Der Nutzen einer routinemäßigen Messung der 6-TGN-Konzentration in der klinischen Praxis ist nach wie vor unklar.

Wie sollten praktizierende Kliniker dann die verfügbaren Erkenntnisse nutzen, um Patienten mit AZA oder 6-MP zu behandeln? Patienten sollten vor Beginn einer AZA- oder 6-MP-Therapie routinemäßig auf TPMT-Aktivität (Phänotyp) oder Genotyp getestet werden. Patienten mit normaler TPMT-Aktivität oder Wildtyp-Genotyp sollten die Medikamentendosis erhalten, die sich in kontrollierten klinischen Studien als wirksam erwiesen hat (AZA 2-3 mg/kg/Tag oder 6-MP 1,5 mg/kg/Tag). Bei Patienten mit intermediärer TPMT-Aktivität oder dem heterozygoten Genotyp sollte die Arzneimitteldosis zunächst empirisch um 50 % reduziert werden (AZA 1-1,5 mg/kg/Tag oder 6-MP 0,75 mg/kg/Tag). Patienten mit fehlender TPMT-Aktivität oder den homozygoten Genotypen mit niedriger Aktivität sollten nur mit großer Vorsicht mit sehr niedrigen Dosen (etwa 10 % der Standarddosis) oder vielleicht gar nicht behandelt werden. Kliniker sollten davon ausgehen, dass die klinische Wirkung von AZA oder 6-MP nach etwa 1-2 Monaten erreicht wird. Eine routinemäßige therapeutische Überwachung von 6-TGN bei Patienten, die mit AZA oder 6-MP behandelt werden, ist nicht erforderlich, kann aber in ausgewählten Fällen in Betracht gezogen werden: bei Patienten, bei denen der Verdacht auf Non-Compliance besteht; bei Patienten, die Allopurinol erhalten; bei Patienten mit mittlerer oder niedriger TPMT-Aktivität; und möglicherweise bei Patienten, die nicht auf die Standarddosen des Medikaments ansprechen. Weniger erfahrene Kliniker, denen es unangenehm ist, die vollen Standarddosen von AZA oder 6-MP zu verschreiben, die sich in klinischen Studien als wirksam erwiesen haben, können durch den Laborbefund einer „subtherapeutischen“ 6-Thioguanin-Konzentration beruhigt und anschließend davon überzeugt werden, die Medikamentendosis zu erhöhen, ähnlich den Erfahrungen, über die Cuffari et al.