Raynaud-Syndrom: Ätiologie und Behandlung | Klinische Rheumatologie

Einführung

Im Jahr 1862 beschrieb Maurice Raynaud eine Gruppe von Patienten, die an vorübergehenden ischämischen Anfällen litten, die in den Akren lokalisiert waren und meist durch Kälte oder Stress ausgelöst wurden. Seitdem wird der Begriff „Raynaud-Phänomen“ (RP) verwendet, um diese vasospastischen Episoden zu definieren, die sich durch Zyanose oder Blässe der Finger und Zehen äußern, in der Regel mit anschließender Hyperämie aufgrund der Reperfusion. Das Raynaud-Phänomen geht häufig mit Parästhesien und Dysästhesien einher und kann je nach Schweregrad der Erkrankung zu Ulzerationen und sogar Nekrosen führen.1

Epidemiologie

Das Raynaud-Phänomen ist universell verbreitet und betrifft etwa 3-5 % der Bevölkerung2 , allerdings mit geografischen Schwankungen, die wahrscheinlich auf klimatische Unterschiede zurückzuführen sind3. Frauen sind häufiger betroffen als Männer4, und bei bis zu 20-30 % der jungen Frauen5 kann sie auftreten. Obwohl nicht gut untersucht, sind wahrscheinlich auch genetische Faktoren an der RF beteiligt. In diesem Zusammenhang wurde eine familiäre Assoziation des Auftretens von RF beobachtet, wobei die Konkordanz zwischen homozygoten Zwillingen (38 %) höher ist als bei Heterozygoten (18 %).8

Die Risikofaktoren für die Entwicklung von RF sind nicht gut definiert. In der Framingham-Kohorte beispielsweise hängt das Auftreten von RF bei Frauen mit dem Alkoholkonsum und dem Familienstand und bei Männern mit dem höheren Alter und dem Tabakkonsum zusammen6. Andere Studien haben jedoch keinen Zusammenhang zwischen dem Auftreten von RF und Rauchen oder Alkoholkonsum gezeigt7.

Klassifizierung

RF wird als primär (Raynaud-Krankheit) klassifiziert, wenn sie isoliert auftritt und nicht mit einer Grunderkrankung in Verbindung steht, oder sekundär (Raynaud-Syndrom), wenn sie eine Manifestation einer anderen Krankheit ist. Sie ist häufig mit rheumatischen Erkrankungen verbunden und tritt bei mehr als 90 % der Patienten mit systemischer Sklerose (SSc) auf. Darüber hinaus kann sie bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (10-45 %), Sjögren-Syndrom (30 %), Dermatomyositis oder Polymyositis (20 %) und rheumatoider Arthritis (20 %)9 auftreten. Die meisten Fälle von RF, die aus diesem Grund zur Konsultation kommen, sind jedoch primär. Das Risiko, eine RF-assoziierte Autoimmunerkrankung zu entwickeln, liegt zwischen 6 und 12 %, und die Diagnose wird in der Regel innerhalb von 2 Jahren nach Auftreten der Erkrankung gestellt10,11. Es gibt eine Reihe von Merkmalen, die sowohl für die Diagnose als auch für die Vorgehensweise bei einem Patienten mit RF ausschlaggebend sein können: Alter des Ausbruchs, Schwere der Symptome, Vorhandensein von Autoantikörpern und Kapillaroskopiemuster (Tabelle 1).

Pathophysiologie

Auch wenn Maurice Raynaud die RF als Folge einer Hyperaktivität des sympathischen Nervensystems (SNS) ansah, Seit Lewis‘ Beobachtung12 über das Fortbestehen von RF nach einer SNS-Unterbrechung wird angenommen, dass lokale Faktoren, die vom Gefäßendothel abhängig sind oder nicht, den größten Einfluss haben.

Endothelunabhängige Faktoren

Kälte oder Stress verursachen eine Aktivierung des SNS, das auf die a2-adrenergen Rezeptoren der glatten Muskulatur der peripheren Gefäße einwirkt und zu deren Vasokonstriktion führt. Die Aktivität dieser a2-adrenergen Rezeptoren ist bei Patienten mit RF erhöht, ohne dass eine endotheliale Dysfunktion vorliegen muss13. Man geht davon aus, dass dies der Hauptmechanismus bei der primären RF14 ist.

Endothelabhängige Faktoren

Das Endothel ist an der Regulierung des Gefäßtonus durch Mediatoren der Vasodilatation (Prostazyklin, Stickstoffoxid) oder Vasokonstriktion (Endothelin 1) beteiligt. Darüber hinaus setzt das Endothel Neurotransmitter wie Acetylcholin, Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) oder Substanz P mit gefäßerweiternder Wirkung frei15. 15 Funktionsstörungen des Endothels, die durch Ischämie-Reperfusion oder durch direkte oder indirekte Immunschäden16,17 verursacht werden, könnten zu einer Überproduktion von Endothelin-1 und einem Rückgang der gefäßerweiternden Substanzen18-20 führen. 18-20 Dieser Mechanismus ist wahrscheinlich nicht der ursprüngliche RF-Defekt, der mit SSc assoziiert ist, sondern die Endothelschädigung begünstigt eine Reihe von Prozessen, die die strukturelle Gefäßschädigung von SSc bestimmen. Tatsächlich kann die Endothelschädigung vaskuläre glatte Zellen aktivieren, die in die Intima einwandern und sich in Myofibroblasten differenzieren. Die Myofibroblasten sezernieren eine erhöhte Menge an Kollagen und extrazellulärer Matrix19,20 , was zu einer intimalen Proliferation und anschließender Fibrose führt, die für digitale Arterien bei SSc-Patienten charakteristisch ist21 . Darüber hinaus begünstigt die Endothelschädigung die Produktion von proangiogenen Mediatoren (VEGF)22,23 in Verbindung mit einer Abnahme von angiogenesehemmenden Substanzen (TSP-1)24, was letztlich zu der verzerrten Kapillararchitektur von SSc beiträgt. Andererseits erhöht die Endothelschädigung die Thrombozytenadhäsion, was zur Produktion vasokonstriktorischer Faktoren wie Serotonin und Thromboxan A2 führt und die Gerinnungskaskade aktiviert, während die Fibrinolyse abnimmt, was die Bildung von Mikrothromben begünstigt, die auch in Sklerodermie-Gefäßen beobachtet werden14.

Klinisch

Das Raynaud-Phänomen tritt im Allgemeinen in 2 Phasen auf. Die erste ist eine ischämische Phase, die durch einen verminderten oder verschlossenen Kapillarfluss verursacht wird und sich als Zyanose bzw. Blässe manifestiert. Dieser verminderte Fluss ist auf eine übermäßige Vasokonstriktion der afferenten digitalen Arteriolen zurückzuführen. In vielen Fällen ist der verminderte Blutfluss zu Beginn des Anfalls milder und führt zu einer Zyanose, wird dann aber intensiver und führt zu einer vollständigen Gefäßverengung, die später zu einer Blässe führt. Ischämische Bereiche sind in der Regel gut abgegrenzt und treten in der Regel zunächst nur an einem oder mehreren Fingern auf. Die Ischämie kann sich symmetrisch auf alle Finger und manchmal auch auf andere akrale Bereiche ausdehnen. Das klinische Erscheinungsbild ist in der Regel milder bei primärer RF, bei der keine strukturelle Veränderung der Gefäße vorliegt, und in der Regel ausgeprägter bei RF in Verbindung mit SSc, bei der zusätzlich zur funktionellen Vasokonstriktion die Arteriolen obstruktive Läsionen wie Intimaproliferation oder mediale Hypertrophie aufweisen. Ischämieepisoden können schmerzlos sein, aber in schweren Fällen können sie von akuten starken Schmerzen begleitet sein, insbesondere wenn es zu einem vollständigen Verschluss des Blutflusses kommt. In diesen Situationen kommt es am häufigsten zu Ulzerationen oder Nekrosen.15

Die zweite Phase der RF ist die Reperfusion, die eintritt, wenn die arterioläre Vasokonstriktion verschwindet. Klinisch äußert sich die Erkrankung durch eine Rötung, die auf eine reaktive Hyperämie zurückzuführen ist. Sie kann von Parästhesien und Dysästhesien in den Fingern begleitet sein. Sie sind in der Regel leicht, können aber auch stärker ausgeprägt sein und eine gewisse funktionelle Beeinträchtigung verursachen.

Für eine korrekte Beurteilung des Problems ist es wichtig, diese Episoden von der üblichen Selbstwahrnehmung kalter Haut bei Patienten mit RF abzugrenzen und Ulzerationen von anderen digitalen Läsionen zu unterscheiden, die bei SSc üblich sind, aber nicht immer mit RF zusammenhängen, wie Fissuren, Hautatrophie, traumatische Läsionen und manchmal Superinfektion, die einen anderen therapeutischen Ansatz erfordern.1

Es ist wichtig, diese Episoden von der üblichen Selbstwahrnehmung kalter Haut bei Patienten mit RF abzugrenzen und Ulzerationen von anderen digitalen Läsionen zu unterscheiden, die bei SSc üblich sind, aber nicht immer mit RF zusammenhängen, wie Fissuren, Hautatrophie, traumatische Läsionen und manchmal Superinfektion, die einen anderen therapeutischen Ansatz erfordern1.

Diagnose

Eine ausreichende Anamnese mit positiver Beantwortung von drei Fragen1 ist für die Diagnose RF ausreichend:

• –

  Sind Ihre Finger besonders kälteempfindlich?

• –

  Verändern sie ihre Farbe, wenn sie Kälte ausgesetzt werden?

• –

  Färben sie sich weiß oder blau?

Es besteht also keine Notwendigkeit für provokative Tests oder komplizierte Diagnosetechniken. Es wird jedoch ständig versucht, neue Diagnose- und Bewertungstechniken zu entwickeln, die eine objektivere Bewertung von RF ermöglichen, wie z. B. Thermografie, Plethysmografie, digitaler Blutdruck, Laser-Doppler-Flussmessung usw. Im Allgemeinen sind sie in der täglichen Praxis aufgrund der technischen Komplexität, der variablen Zuverlässigkeit und der schlechten Reproduzierbarkeit von geringem Nutzen.

Daher basiert die Bewertung der RF immer noch auf klinischen Daten über die Anzahl und Dauer der Anfälle, ihre Intensität, die mit einer Analogskala gemessen werden kann, und die Quantifizierung von Geschwüren oder Bereichen digitaler Nekrosen. Der Grad der Behinderung kann auch, insbesondere in klinischen Studien, mit Hilfe des HAQ bewertet werden, und die globale Funktionsbewertung wird mit Standardinstrumenten (AIMS2, SF-36)25 analysiert.

Wenn die Diagnose RF gestellt wurde, sind eine klinische Anamnese und eine körperliche Untersuchung, die darauf abzielt, klinische Manifestationen von Systemerkrankungen auszuschließen, von wesentlicher Bedeutung. Um die Untersuchung zu vervollständigen, sollten in allen Fällen eine Kapillaroskopie und ein Antikörpertest durchgeführt werden. Wenn beide Tests zusammen mit der klinischen Anamnese und der körperlichen Untersuchung negativ ausfallen, handelt es sich höchstwahrscheinlich um eine primäre RF. Wenn hingegen die Kapillaroskopie pathologisch ist und/oder die Antikörper positiv sind, ist es sehr wahrscheinlich, dass der Patient eine systemische Erkrankung hat und sollte entsprechend untersucht und weiterverfolgt werden, auch wenn keine anderen klinischen Befunde vorliegen.

Behandlung

Es gibt kein etabliertes und allgemein anerkanntes Behandlungsprotokoll für das Raynaud-Phänomen. Obwohl zahlreiche Studien durchgeführt wurden, liefern die meisten von ihnen keine ausreichenden Beweise für die Wirksamkeit der untersuchten Behandlungen. Dies liegt daran, dass die meisten Studien an einer kleinen Zahl von Fällen durchgeführt werden und sowohl Patienten mit primärem als auch mit sekundärem Raynaud-Syndrom einschließen, die im Allgemeinen sehr unterschiedliche Ergebnisse und Prognosen haben. Außerdem berücksichtigen viele der Studien bei der Analyse der Ergebnisse nicht den Placebo-Effekt, der bis zu 20-40 % betragen kann34,55,60.

Allgemeine Maßnahmen

Bei vielen Patienten mit leichten bis mittelschweren Symptomen können allgemeine Maßnahmen ausreichen und eine pharmakologische Behandlung ist nicht erforderlich. Das Wichtigste ist nicht nur die Vermeidung von Kälte in den betroffenen Bereichen, sondern auch die Aufrechterhaltung einer angemessenen Körpertemperatur durch warme Kleidung, Verwendung von Handschuhen, Socken, Stiefeln usw. Bei Patienten, bei denen die RF einen emotionalen Auslöser hat, können Entspannungstechniken bei der Bewältigung von Stresssituationen helfen. Eine multizentrische Studie, in der Nifedipin mit Biofeedback-Techniken mit doppelter Maskierung verglichen wurde, ergab jedoch keinen Nutzen für letztere, während sich Nifedipin als sichere und wirksame Behandlung erwies.26 Andererseits muss unbedingt auf die Einnahme von Medikamenten oder Substanzen verzichtet werden, die eine Vasokonstriktion hervorrufen können, wie Betablocker, Interferon, serotonerge Agonisten (Sumatriptan), Alkaloide, Kokain, Koffein oder Nikotin. Obwohl kein eindeutiger Zusammenhang zwischen RF und Rauchen nachgewiesen werden konnte, wurde bei Patienten, die rauchen, eine höhere Inzidenz von Komplikationen beobachtet27,28. Die Verwendung von Östrogenen ist umstritten, da eine Hormonersatztherapie mit RF29 in Verbindung gebracht wird. Es wurde jedoch auch beobachtet, dass Östrogene in der Lage sind, bei Patienten mit SSc30 eine endothelabhängige Gefäßerweiterung zu vermitteln, was eine positive Wirkung haben könnte.

Gefäßerweiterer

Kalziumantagonisten. Sie sind derzeit die Behandlung der ersten Wahl. Sie wirken als Vasodilatatoren und hemmen den Kalziumeintritt in die glatten Muskelzellen der Gefäße und des Herzens31. Je nach dem Bindungspunkt an den Kalziumkanal werden vier Arten von Kalziumantagonisten unterschieden, wobei die Dihydropyridine, die eine höhere Selektivität für die glatten Gefäßzellen und eine geringere inotrope und chronotrope Wirkung haben, für die Behandlung von HF-Patienten am besten geeignet sind. Diese haben jedoch häufige Nebenwirkungen wie Ödeme (24 %), Kopfschmerzen (17 %), Flush (8 %) und Schwindel (7 %), die auf eine übermäßige Gefäßerweiterung zurückzuführen sind, sowie Reflex-Tachykardie (3 %), die auf eine fehlende inotrope und chronotrope Wirkung zurückzuführen ist26. Die Wirksamkeit von Kalziumantagonisten ist in verschiedenen Studien nachgewiesen worden. Eine Metaanalyse von 8 Studien mit Kalziumantagonisten zur Behandlung von RF, an denen insgesamt 109 Patienten mit SSc teilnahmen, zeigte eine signifikante Verringerung der Anzahl der Anfälle (durchschnittliche Verringerung um 8,3) und ihrer Intensität (35 %) nach 2 Wochen Behandlung32 . In einer Vergleichsstudie zwischen Iloprost und Nifedipin erwies sich Letzteres ebenfalls als wirksam bei der Verringerung der Zahl der digitalen Ulzerationen33. Eine weitere aktuelle Metaanalyse von 17 Doppelblindstudien zwischen Kalziumantagonisten und Placebo, an denen insgesamt 348 RF-Patienten (125 mit SSc) teilnahmen, ergab ähnliche Ergebnisse, obwohl SSc-Patienten schlechter ansprachen34. Nifedipin ist der am besten untersuchte Kalziumantagonist, der im Allgemeinen in einer Dosierung von 10-30 mg dreimal täglich eingesetzt wird, aber auch Studien mit anderen Dihydropyridinen (Amlodipin, Felodipin, Isradipin)35-38 scheinen die Nützlichkeit des letzteren zu unterstützen. Dazu gehört vor allem Amlodipin, ein langwirksames Dihydropyridin, das bei einer Einnahme von 5 bis 20 mg einmal täglich ein sehr attraktives Verträglichkeitsprofil für den klinischen Einsatz aufweist20,39. Umstrittener ist die Verwendung von Nicardipin oder anderen Kalziumantagonisten, die keine Dihydropyridine sind, wie Diltiazem und Veraparamil, wobei die Ergebnisse der veröffentlichten Studien widersprüchlich sind40-42.

Prostaglandine. Sie werden häufig als Zweitlinienbehandlung von RF eingesetzt, vor allem in schweren Fällen, die nicht auf die Standardtherapie mit Kalziumkanalblockern ansprechen. Ihr Wirkmechanismus ist nicht vollständig geklärt: Sie sind starke Vasodilatatoren und Thrombozytenaggregationshemmer und haben auch eine weniger bekannte immunmodulatorische und zytoprotektive Wirkung, die über den Zeitpunkt der Verabreichung hinausgeht43,44. Seit den frühen 1980er Jahren werden verschiedene Prostaglandine als Therapie für RF untersucht. In einer offenen Studie an ausgewählten Patienten verringerte Prostaglandin E1 (Alprostadil) die Anzahl und Intensität von RF-Anfällen und verbesserte die Heilung digitaler Ulzera. Obwohl diese Daten in einer multizentrischen, placebokontrollierten Studie an 55 Patienten mit RF45 nicht bestätigt wurden, scheinen nachfolgende, offene Studien an einer kleinen Anzahl von RF-Patienten zu zeigen, dass Alprostadil eine ähnliche Wirksamkeit wie andere Prostazykline bei geringeren Kosten aufweist46,47. Auch Prostazyklin I2 (Epoprostenol) hat sich in verschiedenen Studien als wirksam bei der Verringerung der Häufigkeit und Intensität von HF-Anfällen erwiesen48-50. Das am häufigsten verwendete Prostazyklin ist jedoch Iloprost, ein stabiles Analogon des Prostazyklins PGI2, dessen Verwendung in der Literatur am meisten unterstützt wird51-55. Eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit 131 Patienten mit Hochfrequenz in Verbindung mit SSc zeigte einen signifikanten Rückgang der Häufigkeit und Intensität von Anfällen und eine signifikante Verbesserung der Heilung von ischämischen Geschwüren55. Eine Meta-Analyse von 7 Studien, 5 mit intravenösem (iv) Iloprost und 2 mit oral verabreichten Prostazyklinen, mit insgesamt 337 Patienten (220 mit iv Iloprost), zeigt die Wirksamkeit von iv Iloprost sowohl bei der Verringerung der Häufigkeit und Intensität von RF als auch bei der Verbesserung von Geschwüren. Im Gegensatz dazu zeigt keines der oral verabreichten Prostazykline, Iloprost und Cicaprost, einen statistisch signifikanten Nutzen56-58. Spätere Studien mit oralem Iloprost an einer größeren Anzahl von Patienten haben ebenfalls keine Wirksamkeit gezeigt59,60, und andere orale Prostanoide wie Misoprostol oder Beraprost haben keine eindeutige gefäßerweiternde Wirkung gezeigt61,62. Nebenwirkungen von Prostazyklinen sind sehr häufig, aber im Allgemeinen leicht und werden von den Patienten recht gut vertragen. Bei intravenös verabreichten Prostazyklinen sind sie zudem auf die Infusionszeit beschränkt und verschwinden kurz danach. Die häufigsten sind Kopfschmerzen, Gesichtsrötung, Kieferschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Blutdruckabfall. Alle diese Wirkungen sind von der Vasodilatation abhängig und gehen dosisabhängig mit der Prostanoidinfusion einher. Um diese unerwünschten Wirkungen zu minimieren, sollte die Infusionsrate sehr langsam und individuell gesteigert werden, bis eine optimale Dosis erreicht ist, bei der die gefäßerweiternde Wirkung ausreichend ist, ohne dass der Patient übermäßige Beschwerden verspürt. Das derzeit am weitesten akzeptierte Schema ist die Verabreichung von intravenösem Iloprost mit Unterbrechungen für 3-5 Tage alle 4-6 Wochen in den Wintermonaten, da dieses Medikament in klinischen Studien einen gewissen Vorteil gegenüber Nifedipin bei der Verringerung der Anzahl und Intensität der Anfälle gezeigt hat33,63.

Hemmer des Angiotensin-konvertierenden Enzyms. Sie sind starke Vasodilatatoren und haben Auswirkungen auf das Gefäßendothel. Seit ihrem Erscheinen in den 1960er Jahren haben sie den Verlauf der Sklerodermie-Nierenkrise verändert, und es wird nun spekuliert, dass sie Gefäßschäden bei SSc verhindern können. Die Erfahrungen mit diesen Medikamenten bei der Behandlung von RF sind jedoch spärlich, wobei nur eine Studie einen Trend zur Verbesserung und eine andere einen Anstieg des Digitalisflusses zeigte65. Eine 12-wöchige Doppelblind-Parallelstudie, in der Losartan (50 mg/Tag) mit Nifedipin (40 mg/Tag) verglichen wurde, ergab eine signifikante Verringerung der Häufigkeit und Intensität der Anfälle bei Patienten mit primärer Hochfrequenz, die mit Losartan behandelt wurden, weniger jedoch bei denen mit SSc65. Gegenwärtig werden sie nicht routinemäßig als Mittel der ersten Wahl bei RF im Zusammenhang mit SSc eingesetzt.

Alpha-Adrenalin-Hemmer. Die Wirkung von Prazosin, einem a1-adrenergen Blocker, auf RF wurde in zwei Studien66,67 untersucht, die eine bescheidene Verbesserung zeigten, jedoch mit einer hohen Inzidenz unerwünschter Wirkungen, so dass seine routinemäßige Anwendung nicht empfohlen wird68. Kürzlich wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Analyse bei 13 Patienten mit Hochfrequenz in Verbindung mit SSc ein möglicher Nutzen eines selektiven a2adrenergen Blockers festgestellt, der bei den behandelten Patienten eine schnellere Reperfusion nach Kälteexposition bewirkt, was zu einer geringeren ischämischen Schädigung beitragen könnte69.

Nitrate. Lachgas (NO) ist ein starker Vasodilatator, der an der Entstehung von RF beteiligt ist, was darauf hindeutet, dass eine Behandlung mit NO-Donatoren bei diesen Patienten wirksam sein könnte. Aus diesem Grund wird topisches Nitroglycerin seit Jahren bei der Behandlung von RF im Zusammenhang mit SSc eingesetzt, wenn auch mit geringer Resonanz in der Literatur70,71.

L-Arginin-Supplementierung. L-Arginin, das Endothel-Substrat von NO, hat bei oral verabreichtem RF keine Wirksamkeit gezeigt. Die an einzelnen Patienten erzielten Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass die Verabreichung von intraarteriellem L-Arginin und Nitroprussid bei der akuten Behandlung von ischämischen Schäden infolge von RF nützlich sein kann73,74.

5-Phosphodiesterasehemmer. 5-Phosphodiesterasen bewirken eine Gefäßverengung, indem sie c-AMP und c-GMP hemmen, die Vermittler der durch Prostazyklin bzw. NO hervorgerufenen Gefäßerweiterung. Ihre Inhibitoren sind daher potente Vasodilatatoren sowohl für das pulmonale als auch das systemische Gefäßbett. Obwohl seine bekannteste Anwendung die Behandlung der erektilen Dysfunktion ist, hat sich Sildenafil in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie an 22 Patienten mit pulmonaler Hypertonie als wirksam bei der Behandlung der pulmonalen Hypertonie erwiesen74 . Eine nachfolgende Studie an 278 Patienten, von denen 84 eine rheumatische Erkrankung aufwiesen, zeigte ebenfalls eine Wirksamkeit bei pulmonaler Hypertonie bei diesen Patienten75. Obwohl die Wirkung auf das Rayaud-Phänomen nicht speziell untersucht wurde, scheinen sowohl Sildenafil76,77 als auch Thaladafil78 dieses zu verbessern und wurden in offenen Studien mit wenigen Patienten76-78 erfolgreich eingesetzt. Diese Daten werden durch die einzige doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie bestätigt, die die Wirksamkeit von Sildenafil bei Rayaud-Phänomen und ischämischen Geschwüren untersucht73.

Endothelin-Hemmer. Endothelin (ET) ist ein weiterer starker Vasokonstriktor, der stark in die Pathogenese von SSc80 involviert ist. Bosentan, ein ETA- und ETB-Rezeptorantagonist, der bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie eingesetzt wird, kann auch bei der Behandlung von RF und bei der Verhinderung der Entwicklung neuer Läsionen nützlich sein81 , wie in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 122 Patienten mit RF in Verbindung mit SSc82 gezeigt wurde. Andere selektive Endothelin-ETA-Rezeptor-Hemmer wie Sitaxsentan oder Ambrisentan, deren Wirksamkeit bei pulmonaler Hypertonie derzeit untersucht wird, könnten möglicherweise auch bei der Behandlung des Raynaud-Phänomens wirksam sein, obwohl derzeit keine Studien vorliegen.

Serotoninhemmer. Serotonin ist ein starker Vasokonstriktor, was darauf hindeutet, dass ein serotonerger Inhibitor bei der Behandlung von RF nützlich sein könnte. Eine randomisierte, offene Studie mit 53 Patienten mit primärer und sekundärer RF, die mit Fluoxetin im Vergleich zu Nifedipin behandelt wurden, ergab einen statistisch signifikanten Vorteil für die mit Fluoxetin behandelten Patienten, sowohl was die Anzahl als auch die Intensität der Anfälle betrifft83 . Eine Meta-Analyse der Verwendung von Ketanserin, einem anderen Serotoninrezeptor-Antagonisten, ergab jedoch keinen klinischen Nutzen dieses Medikaments bei RF84.

Calcitonin gene-related peptide (CGRP). Dabei handelt es sich um ein gefäßerweiterndes Peptid, dessen Konzentrationen bei Patienten mit RF vermindert sind. Sein Einsatz ist nicht weit verbreitet, da seine Wirksamkeit zweifelhaft ist und nur sehr wenige Studien mit diesem Medikament durchgeführt wurden.85.

Antiaggregations-/Antikoagulanzientherapie

Aufgrund der beobachteten Veränderungen bei der Fibrinolyse und der Thrombozytenaktivierung wurden verschiedene Antiaggregationsbehandlungen (ASS und Dipyridamol) mit widersprüchlichen Ergebnissen86,87 und Antikoagulanzien (wie niedermolekulares Heparin) mit einer gewissen Verbesserung88 ausprobiert. Obwohl es derzeit keine formellen Empfehlungen für ihre Anwendung gibt, ist der Einsatz von Thrombozytenaggregationshemmern mit niedrigen ASS-Dosen recht weit verbreitet. Es sind weitere Studien erforderlich, um eine langfristige Antikoagulation bei diesen Patienten zu empfehlen.

Andere Behandlungen wie Pentoxifyllin, das bei der Behandlung von Krampfadern eingesetzt wird, haben bei ausgewählten Patienten einen gewissen Nutzen gezeigt89. Cilostazol, ein Phosphodiesterase-III-Hemmer, bewirkte eine Gefäßerweiterung der Arteria brachialis, hatte jedoch keinen Einfluss auf die RF-Symptome90.

Therapie mit Antioxidantien

Immer mehr Studien stützen das Konzept, dass oxidativer Stress an der Pathogenese der RF beteiligt ist91,92, so dass verschiedene Behandlungen mit Antioxidantien getestet wurden, mit gemischten Ergebnissen. In einer Analyse, in der das Antioxidans Probucol mit Nifedipin verglichen wurde, verringerten beide Behandlungen die Häufigkeit und Intensität der Anfälle93 . Eine spätere Doppelblindstudie, in der eine Reihe von antioxidativen Mikronährstoffen (Selen, Carotine, Vitamin C und E sowie Methionin) kombiniert wurden, ergab jedoch keinen Nutzen94 , und eine weitere Studie, in der Ascorbinsäure verwendet wurde, fand ebenfalls keine Wirkung auf das Gefäßendothel95. Es wird vermutet, dass diese Behandlungen in früheren Stadien der Krankheit nützlicher sein könnten. Auch hier gilt, dass der potenzielle Nutzen und die geringen Nebenwirkungen viele Ärzte dazu veranlassen, empirisch eine antioxidative Therapie zu empfehlen.20

Operation

Eine Sympathektomie kann bei Patienten mit schwerer RF, die auf andere Behandlungen nicht ansprechen, angezeigt sein. Es handelt sich um eine chirurgische Technik, die nicht ohne Risiko ist, auch wenn sie mittels Thorakoskopie durchgeführt werden kann96. Der größte Nachteil ist, dass sie nicht immer langfristig wirksam ist97. In den letzten Jahren hat das Interesse an der digitalen Sympathektomie zugenommen98 , die weniger aggressiv ist und bei ausgewählten Patientengruppen gute Ergebnisse zeigt99.

Behandlung der akuten digitalen Ischämie

Sie sollte als medizinischer Notfall betrachtet werden, und eine Krankenhauseinweisung ist in der Regel erforderlich. Als allgemeine Maßnahmen sollten Ruhe, eine angemessene Raumtemperatur und eine Schmerzkontrolle, gegebenenfalls mit lokaler Betäubungsinfiltration, empfohlen werden. Wichtig ist auch die Vermeidung von Infektionen durch antiseptische Okklusivverbände, mit oder ohne allgemeine Antibiotherapie und gegebenenfalls chirurgisches Debridement. Intravenöse Prostazykline (Iloprost 0,5-2ng/kg/min für 1-3 Tage) werden im Allgemeinen als gefäßerweiternde Therapie eingesetzt. Obwohl dies, wie bereits erwähnt, nicht eindeutig ist, können einige Patienten von einer Antikoagulation mit Natriumheparin oder niedermolekularen Heparinen über 24-72 Stunden profitieren. Wenn diese Maßnahmen nicht wirksam sind, kann je nach Fall eine chirurgische Behandlung mit proximaler oder digitaler Sympathektomie in Erwägung gezogen werden55.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Behandlung von RF zunächst eine angemessene Untersuchung beinhaltet, um eine mögliche zugrunde liegende Bindegewebserkrankung auszuschließen, deren Behandlung die Symptome verbessern kann. Allgemeine Maßnahmen, wie z. B. Schutz vor Kälte, sollten in jedem Fall angewendet werden. In Fällen, in denen diese Empfehlungen keine Besserung bewirken, sollte zusätzlich eine gefäßerweiternde Therapie erwogen werden. Die am häufigsten verwendeten Vasodilatatoren sind Kalziumantagonisten, insbesondere Nifedipin in einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung in einer Dosierung von 30-60 mg/Tag oder Amlodipin in einer Dosierung von 5-10 mg/Tag. Diese Dosen können je nach den Bedürfnissen und der Verträglichkeit des einzelnen Patienten erhöht werden. In schweren Fällen, die nicht auf volle Dosen von Kalziumantagonisten ansprechen, wird eine intermittierende Behandlung alle 4-8 Wochen mit iv-Prostazyklinen (Iloprost 0,5-2ng/kg/min für 3-5 Tage) empfohlen. Obwohl es keine ausreichenden Beweise gibt, wird häufig eine Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie mit niedrig dosiertem ASS empfohlen.