Schmerzfreie funktionelle Konnektivität des Gehirns im Ruhezustand sagt individuelle Schmerzempfindlichkeit voraus

Allgemeine Überlegungen

Das Studiendesign wurde unter sorgfältiger Berücksichtigung der jüngsten Empfehlungen, Anforderungen und Standards für Neuroimaging-Biomarker50 (Neuromarker) erstellt und durch die folgenden Gedanken motiviert.

Maximierung der Vorhersageleistung

Wir verwendeten eine standardisierte Vorverarbeitungspipeline, um eine optimale Empfindlichkeit des Neuromarkers zu gewährleisten, da eine ausreichende Effektgröße eine Grundvoraussetzung für jeden klinischen Nutzen ist50. Wir verwendeten eine hochpräzise Bildausrichtung und berücksichtigten die individuelle Anatomie bei der Extraktion von fMRI-Zeitseriendaten. Darüber hinaus haben wir die jüngsten Empfehlungen und Protokolle51 zur Artefaktreduktion übernommen und unseren Arbeitsablauf optimiert, um den besonderen Anforderungen der konnektombasierten Analyse gerecht zu werden. Wir verwendeten unsere selbst entwickelte, quelloffene Python-Softwarebibliothek Pipelines Utilising a Modular Inventory (PUMI, https://github.com/spisakt/PUMI), die auf nipype52 basiert, einem gemeinschaftsbasierten Python-Projekt, das eine einheitliche Schnittstelle zu bestehender Neuroimaging-Software bietet und zum Teil Code aus den Open-Source-Projekten C-PAC53 und niworkflows54 wiederverwendet. Es wurde ein Ansatz zur prädiktiven Modellierung (maschinelles Lernen) verwendet, um die reichhaltigen Daten zu nutzen, die von funktionellen Hirnnetzwerken im Ruhezustand bereitgestellt werden, und um potenziell die Vorteile der fMRI-Hyperakuität55 zu nutzen.

Bewertung der Vorhersagekraft unter realistischen Bedingungen

Wir verwendeten eine vorregistrierte, externe Validierungsstrategie, bei der das Modelltraining und die Leistungsbewertung strikt getrennt wurden. Für das Modelltraining verwendeten wir ausschließlich Daten aus Studie 1. Wir führten zwei unabhängige Teilstudien (Studien 2 und 3) in verschiedenen Forschungszentren, mit unterschiedlicher Ausrüstung und unterschiedlichem Forschungspersonal zur Validierung durch. Wir haben eine großzügige Angleichung der Forschungsumgebungen vorgenommen, die eine angemessene Heterogenität in Bezug auf Verfahren, Ausrüstung, Bildgebungssequenzen und Sprache der Kommunikation zwischen Teilnehmern und Forschern in den verschiedenen Studienzentren zulässt und eine angemessene Heterogenität im Validierungsverfahren einführt, um die Verallgemeinerbarkeit sicherzustellen.

Sicherstellen, dass die Vorhersage durch neuronale Signale gesteuert wird und spezifisch für die Schmerzempfindlichkeit ist

Um sicherzustellen, dass der vorgeschlagene Marker für Schmerzempfindlichkeit tatsächlich durch neuronale Signale gesteuert wird, die mit der Schmerzempfindlichkeit in Verbindung stehen, haben wir die Korrelation des vorhergesagten Scores mit verschiedenen vordefinierten (und vorab registrierten) Störfaktoren und Validierungsvariablen bewertet.

Zugänglichkeit der Ergebnisse sicherstellen

Wir haben eine umfassende Vorregistrierung vorgenommen und den Quellcode der Methode als Open-Source-Code der Gemeinschaft frei zugänglich gemacht. Darüber hinaus stellen wir einen plattformunabhängigen, einfach zu bedienenden Docker-Container zur Verfügung, der die Möglichkeit bietet, unser Vorhersagemodell als Forschungsprodukt50 zu nutzen, um sofortige Vorhersagen zur Schmerzempfindlichkeit aus beliebigen geeigneten Bildgebungsdatensätzen zu erhalten.

Teilnehmer

Insgesamt wurden N = 116 gesunde, junge Freiwillige in drei Teilstudien einbezogen. Alter und Geschlecht der Teilnehmer sind in der ergänzenden Tabelle 1 aufgeführt. Studie 1 umfasste N1 = 39 Teilnehmer (die gleiche Stichprobe wie in Ref. 8). Sie wurde an der Ruhr-Universität Bochum (Deutschland) von MZ und TSW durchgeführt und diente als Trainingsstichprobe für die auf maschinellem Lernen basierende Vorhersage der Schmerzempfindlichkeit und zusätzlich als Grundlage für die interne Validierung der Vorhersage. Die Studien 2 und 3 (N2 = 48, N3 = 29) wurden am Universitätsklinikum Essen (Deutschland) von FS und TS bzw. an der Universität Szeged (Ungarn) von BK und TK durchgeführt und dienten als Stichproben für die externe Validierung. Die Einschluss- und Ausschlusskriterien waren in allen drei Zentren weitgehend identisch und sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die Rekrutierungs- und Erstattungsrichtlinien waren in den einzelnen Zentren unterschiedlich; in den Studien 1 und 2 erhielten die Teilnehmer 20 €/Stunde, in Studie 3 keine Erstattung.

Metallimplantate, nicht entfernbare Piercings, Friedensstifter, Tätowierungen in Kopf-/Halslage, Schwangerschaft oder bekannte Klaustrophobie wurden als Kontraindikation für die MR-Messung angesehen. Die Teilnehmer wurden aufgefordert, zwei Stunden vor den Experimenten kein Koffein zu konsumieren (außer in Studie 3) und am Tag der Untersuchung und am Vortag keinen Alkohol zu trinken.

Die Studie wurde in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt, entspricht allen relevanten ethischen Vorschriften für die Arbeit mit menschlichen Teilnehmern und wurde von den lokalen oder nationalen Ethikkommissionen genehmigt (Registernummern: 4974-14, 18-8020-BO und 057617/2015/OTIG an der Ruhr-Universität Bochum, dem Universitätsklinikum Essen bzw. dem ETT TUKEB Ungarn). Alle Teilnehmer gaben vor der Untersuchung eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

Bildgebung und quantitative sensorische Prüfung (QST) wurden in Studie 1 am selben Tag und in den Studien 2 und 3 im Abstand von durchschnittlich 2-3 Tagen durchgeführt (Einzelheiten siehe ergänzende Tabelle 1). Die MRT-Messung erfolgte immer vor der QST-Sitzung.

Messungen – funktionelle MRT

Bei allen Teilnehmern wurden hochauflösende anatomische und fMRT-Messungen im Ruhezustand mit offenen Augen durchgeführt. Die Scan-Parameter (einschließlich Ausrüstung) variierten zwischen den Zentren und sind in Tabelle 4 aufgeführt. Während der Messungen wurden die Teilnehmer angewiesen, ruhig und entspannt zu liegen, ohne einzuschlafen, und jede Bewegung zu vermeiden. Schaumstoffpolster und in den Studien 1 und 2 pneumatische Kissen wurden verwendet, um die Kopfbewegungen einzuschränken. Alle anatomischen MRT-Messungen wurden auf zufällige Befunde überprüft.

Messungen-QST

Wärme- (HPT), Kälte- (CPT) und mechanische (MPT) Schmerzschwellen wurden nach dem QST-Protokoll28 erfasst. Wärme- (WDT), Kälte- (CDT) und in Studie 2 und 3 auch mechanische (MDT) Erkennungsschwellen wurden als zusätzliche Kontrollmessungen durchgeführt. Alle sensorischen Messungen wurden am palmaren linken Unterarm, proximal der Handwurzelspitze, durchgeführt. Im Rahmen des QST werden die thermischen Schwellenwerte mit Hilfe einer Grenzwertmethode bestimmt. Zu diesem Zweck wurden in Studie 1 mit einem MSA-Thermostimulator (Somedic, Hörby, Schweden) und in den Studien 2 und 3 mit Pathway-Thermostimulatoren (Medoc Ltd., Ramat Yishai, Israel) ansteigende und abfallende Temperaturen auf die Haut aufgetragen. In allen Studien wurden ATS-Thermodes auf einer Hautfläche von 30 × 30 mm mit einer Ausgangstemperatur von 32 °C verwendet. Die Teilnehmer wurden angewiesen, das Auftreten von Schmerzen durch Tastendruck anzuzeigen. Für alle thermischen Schwellenwerte wurden 6 statt 3 (wie im Originalprotokoll)28 Stimuluswiederholungen durchgeführt, um die Varianz zwischen den Versuchspersonen zu verringern. Außerdem wurde die erste Messung als Testreiz aus der Analyse ausgeschlossen. HPT und CPT wurden als arithmetisches Mittel der fünf verbleibenden Schwellentemperaturen berechnet. Die MPTs und MDTs wurden mit Hilfe einer Treppenmethode bestimmt. Fünf ansteigende und fünf abfallende Serien von Nadelstichreizen (MRC Systems, Heidelberg, Deutschland) wurden abwechselnd auf den palmaren linken Unterarm appliziert, wobei der Teilnehmer angewiesen wurde, die Reize als schädlich oder nicht schädlich zu kategorisieren. Die mechanische Erkennungsschwelle wurde analog zu den von Frey-Filament-Reizen bestimmt. MPT und MDT wurden als log-transformierte geometrische Durchschnittskraft berechnet, die in fünf auf- und absteigenden Treppenschwellenläufen ermittelt wurde.

Zusätzliche Messungen

Alter, Geschlecht, selbst angegebene Größe und Gewicht sowie bei weiblichen Teilnehmern das Datum des ersten Tages der letzten Menstruation und die Verwendung von Verhütungsmitteln wurden vor allen Messungen erfasst. Darüber hinaus wurden für die Studien 1 und 2 der selbst angegebene wöchentliche Alkoholkonsum und der Bildungsgrad (Grundschule, weiterführende Schule, Universität) aufgezeichnet. Vor dem QST füllten die Teilnehmer den Fragebogen zur Schmerzempfindlichkeit (PSQ)56, die Skala zur Schmerzkatastrophisierung (PCS)57, das State-Trait Anxiety Inventory (STAI)58, die deutsche Kurzversion der Depressionsskala (ADS-K, Zentrum für epidemiologische Studien)59 sowie in den Studien 2 und 3 zusätzlich den Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI)60 und den Fragebogen zum Stressempfinden (PSQ20)61 aus. In den Studien 2 und 3 wurde der Blutdruck sowohl vor der MRT als auch vor den QST-Messungen gemessen. Darüber hinaus lagen für Probe 1 T50-Werte aus einem Parallelexperiment vor, das am Tag vor der fMRI-Untersuchung durchgeführt wurde. T50 steht für die Temperatur (in °C), die erforderlich ist, um einen Hitzeschmerzwert von 50 (auf einer Skala von 0, kein Schmerz, bis 100, unerträglicher Schmerz) hervorzurufen. Die T50-Werte wurden durch nichtlineare Interpolation (Polynom zweiter Ordnung) von Bewertungen ermittelt, die als Reaktion auf 15 tonische Hitzeschmerzreize (Dauer: 16 s) zwischen 42,5 °C und 48 °C in einer pseudo-randomisierten Rastersuche erhalten wurden.

Berechnung der Schmerzempfindlichkeit

Die Zielvariable für die Vorhersage war ein einziges zusammengesetztes Maß der individuellen Schmerzempfindlichkeit, das HPT, CPT und MPT zusammenfasst, wie in ref. 8.

In Studie 1 wurden HPT, CPT und MPT Z-transformiert (Mittelwert zentriert und standardisiert), und HPT sowie MPT wurden invertiert (mit -1 multipliziert), so dass höhere Z-Werte eine höhere Schmerzempfindlichkeit anzeigen. Anschließend wurde das arithmetische Mittel der Z-transformierten Variablen für jeden Teilnehmer berechnet und als Schmerzempfindlichkeits-Score definiert. In den Studien 2 und 3 wurde das gleiche Verfahren angewandt, mit der Ausnahme, dass die Z-Transformation auf dem Bevölkerungsmittelwert und der Standardabweichung von Studie 1 basierte, um sicherzustellen, dass in allen Studien dieselbe Skala verwendet wurde. Extreme QST-Werte wurden anhand der normativen 95 %-Perzentilen (siehe Ref. 28) definiert; Teilnehmer mit extremen HPT-, CPT- oder MPT-Werten in mindestens zwei der drei Modalitäten wurden ausgeschlossen. Dieses Screening führte zum Ausschluss von 0, 3 bzw. 2 Teilnehmern in den Stichproben 1, 2 und 3 (ergänzende Tabelle 2).

fMRI-Vorverarbeitung

Da die fMRI-basierte funktionelle Konnektivität anfällig für Bewegungsartefakte im Scanner ist62,63, ist eine angemessene Vorverarbeitung und Signalbereinigung der Schlüssel für eine erfolgreiche konnektivitätsbasierte Vorhersage. Die Daten der funktionellen MRT im Ruhezustand wurden in allen drei Studien identisch aufbereitet. Der angewandte, auf Nipype basierende Arbeitsablauf ist in der ergänzenden Abb. 1 dargestellt. Es wurden Neuroimaging-Software von Drittanbietern, von den Software-Tools C-PAC53 und niworkflows54 adaptierter Code sowie hauseigene Python-Routinen verwendet.

Die Extraktion des Gehirns aus den anatomischen und strukturellen Bildern sowie die Gewebesegmentierung aus den anatomischen Bildern wurde mit FSL bet und fast64 durchgeführt. Anatomische Bilder wurden mit ANTs65 (siehe https://gist.github.com/spisakt/0caa7ec4bc18d3ed736d3a4e49da7415 für den Quellcode) linear und nichtlinear an die 1mm-aufgelöste MNI152-Standard-Gehirnschablone ko-registriert.

Funktionale Bilder wurden mit der boundary-based registration technique von FSL flirt an die anatomischen Bilder ko-registriert. Alle resultierenden Transformationen wurden für die weitere Verwendung gespeichert. Die Vorverarbeitung der Funktionsbilder erfolgte im nativen Bildraum, ohne Resampling. Die Realignment-basierte Bewegungskorrektur wurde mit FSL mcflirt durchgeführt. Die daraus resultierenden sechs Kopfbewegungsschätzungen (3 Rotationen, 3 Translationen), ihre quadrierten Versionen, ihre Ableitungen und die quadrierten Ableitungen (bekannt als Friston-24-Erweiterung66) wurden berechnet und für die Störungskorrektur gespeichert. Zusätzlich wurde die Kopfbewegung als rahmenbezogene Verschiebungszeitreihe (FD) nach der Power-Methode63 zusammengefasst, die für die Zensierung und den Ausschluss von Daten verwendet wurde. Nach der Bewegungskorrektur wurden Ausreißer (z. B. Bewegungsspitzen) in den Zeitreihendaten mit AFNI despike67 abgeschwächt. Die Vereinigung der erodierten Karten der weißen Substanz und der Ventrikelmasken wurde in den nativen Funktionsraum transformiert und zur Extraktion des Rauschsignals für die anatomische CompCor-Korrektur verwendet68.

In einem Nuisance-Regressionsschritt wurden 6 CompCor-Parameter (die 6 ersten Hauptkomponenten der Zeitreihe der Rauschregion), die Friston-24-Bewegungsparameter und der lineare Trend aus den Zeitreihendaten mit einem allgemeinen linearen Modell entfernt. Für die verbleibenden Daten wurde eine zeitliche Bandpassfilterung mit AFNI’s 3DBandpass durchgeführt, um das Frequenzband von 0,008-0,08 Hz zu erhalten. Es wird erwartet, dass die vorherige Verwendung von AFNIs Despike das Aliasing von Restbewegungsartefakten in den benachbarten Zeitrahmen während der Bandpassfilterung abschwächt69. Um die Auswirkungen von Bewegungsartefakten weiter abzuschwächen, wurden potenziell bewegungskontaminierte Zeitrahmen, die durch einen konservativen Schwellenwert von FD > 0,15 mm definiert waren, aus den Daten entfernt (so genanntes Scrubbing der Daten)70. Teilnehmer wurden von der weiteren Analyse ausgeschlossen, wenn der mittlere FD-Wert 0,15 mm überstieg oder wenn mehr als 30 % der Frames entfernt wurden. Dies führte zum Ausschluss von 4, 8 bzw. 7 Teilnehmern in den Stichproben 1, 2 und 3 (siehe ergänzende Tabelle 2). Die Qualitätskontrolle (Registrierungs-Check, Carpet-Plots, siehe z.B. ergänzende Abbildungen 2-4) wurde während des gesamten Arbeitsablaufs durchgeführt.

Funktionelle Konnektivitätsanalyse

Die 122-Paket-Version des MIST71 Multi-Resolution Functional Brain Atlas und die aus dem anatomischen Bild gewonnenen Graue-Materie-Masken wurden in den nativen funktionellen Raum transformiert. Dieser Atlas (der mit der BASC-Methode, d. h. der Bootstrap-Analyse stabiler Cluster, erstellt wurde) hat sich kürzlich bei der konnektivitätsbasierten prädiktiven Modellierung bewährt72. Die Regionen des Atlas im nativen Raum wurden mit den Masken der grauen Substanz maskiert, die zuvor aus dem anatomischen Bild gewonnen und in den funktionellen Raum transformiert wurden. Bei dieser Atlas-Individualisierungstechnik stammt das endgültige regionale Signal mit hoher Wahrscheinlichkeit von Voxeln der grauen Substanz jedes Probanden (was wir bei allen Probanden sorgfältig manuell überprüft haben), während bei der herkömmlichen Methode ein variables Verhältnis von Voxeln der grauen und der weißen Substanz bei jedem Probanden enthalten ist. Es ist daher zu erwarten, dass die Eingabe von Informationen aus der Gewebesegmentierung die Variabilität zwischen den Probanden verringert (siehe ergänzende Abb. 5 für Beispiele). Die Voxel-Zeitreihen wurden über diese individualisierten MIST-Regionen gemittelt und zusammen mit dem mittleren Graumaterie-Signal für die graph-basierte Konnektivitätsanalyse herangezogen.

Die regionalen Zeitreihen wurden zu Visualisierungszwecken in groß angelegte funktionelle Module (definiert durch den 7-Pixel-MIST-Atlas) geordnet (Abb. 1). Die partielle Korrelation wurde über alle Paare von Regionen (und die globale graue Substanz) berechnet, wie im Python-Modul nilearn73 implementiert. Um indirekte Konnektivität auszuschließen, wurden eher partielle als einfache Korrelationen verwendet74. Unser Graphenmodellierungsansatz stellte sicher, dass das Signal der globalen grauen Substanz bei der Berechnung der partiellen Korrelationskoeffizienten als Störfaktor behandelt wird, berücksichtigte es aber gleichzeitig auch als ein Signal von Interesse, da es vigilanzbezogene Prozesse darstellen kann75. Die partiellen Korrelationskoeffizienten wurden zu 123 mal 123 (122 Regionen + globales Graue-Materie-Signal) symmetrischen Konnektivitätsmatrizen organisiert. Das obere Dreieck dieser Matrizen wurde als Merkmalsraum für die auf maschinellem Lernen basierende prädiktive Modellierung verwendet.

Training und Validierung des prädiktiven Modells

Die Daten der funktionellen Konnektivität des gesamten Gehirns im Ruhezustand aus Studie 1 (N1 = 35, nach allen Ausschlüssen, wie in Ref. 8, ergänzende Tabelle 2) wurden als Eingabe-Merkmalsraum (P = 7503 Merkmale pro Teilnehmer) verwendet, um individuelle Schmerzempfindlichkeitswerte vorherzusagen, was zu einer großen P-kleinen N-Einstellung führte.

Wir konstruierten eine Pipeline für maschinelles Lernen (https://github.com/spisakt/RPN-signature/blob/master/PAINTeR/model.py) in scikit-learn76, bestehend aus einer robusten Merkmalsskalierung (entfernt den Median und skaliert mit Datenquantilen), einer Vorauswahl von Merkmalen77, der Auswahl der K besten Merkmale mit den stärksten Beziehungen zur Zielvariablen und einem Elastic-Net-Regressionsmodell78 (ein lineares Modell mit kombinierten L1- und L2-Normen als Regularisierer). Die Verwendung des elastischen Netzes war eine Entscheidung, die im Vorfeld der Analyse getroffen wurde. Unsere Hauptmotivation für die Wahl des elastischen Netzes war, dass es die Optimierung der Sparsamkeit (L1- vs. L2-Regularisierung) als Hyperparameter ermöglicht, so dass wir keine a-priori-Annahmen über die Sparsamkeit der diskriminierenden Grundwahrheit machen mussten (siehe Ref. 79 für eine Begründung). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die freien Hyperparameter der Pipeline für das maschinelle Lernen die Anzahl der vorausgewählten Merkmale (K), das Verhältnis der L1/L2-Regularisierung und das Gewicht (Alpha) der Regularisierung waren. Die Hyperparameter wurden mit einem Rastersuchverfahren und dem negativen mittleren quadratischen Fehler als Kostenfunktion optimiert. Die Werte für K reichten von 10 bis 200 mit einer Schrittweite von 5 und beinhalteten auch das L1/L2-Verhältnis für Alpha. Die Optimierung der Hyperparameter wurde in einer Leave-One-Participant-Out-Kreuzvalidierung (interne Validierungsphase) durchgeführt. Die Kreuzvalidierung umfasste die gesamte Pipeline des maschinellen Lernens, um Abhängigkeiten zwischen den Trainings- und Testproben zu vermeiden. Es ist zu beachten, dass die fMRI-Vorverarbeitung zwischen den Probanden unabhängig war und daher nicht in die Kreuzvalidierung einbezogen wurde. Als optimale Hyperparameter wurden K = 25, L1/L2-Verhältnis = 0,999 und alpha = 0,005 ermittelt.

Die externe Validierung erfolgte durch Anwendung der RPN-Signatur auf die fMRI-Daten der Studien 2 und 3 (N2 = 37, N3 = 19, nach Ausschlüssen, siehe ergänzende Tabelle 2), indem einfach die in Stichprobe 1 erhaltene Merkmalstransformation (Skalierung) angewandt und dann das Punktprodukt zwischen den einzelnen Konnektivitätsmatrizen und den in Stichprobe 1 erhaltenen Nicht-Null-Merkmalsgewichten berechnet wurde. Die resultierenden Vorhersagen wurden mit den beobachteten QST-basierten Schmerzempfindlichkeitswerten verglichen, indem der mittlere absolute Fehler (MAE), der mittlere quadratische Fehler (MSE) und die erklärte Varianz berechnet wurden. Permutationsbasierte p-Werte wurden für alle drei Messgrößen mit Hilfe des mlxtend-Python-Pakets ermittelt. Darüber hinaus wurde Bootstrapping mit bedingter Überdeckung80 verwendet, um p-Werte für prädiktive Konnektivitätsgewichte zur Unterstützung der Interpretation zu erhalten. Wir konstruierten 10000 Bootstrap-Stichproben (mit Ersatz), deren Größe der ursprünglichen Stichprobe entspricht und die aus gepaarten Gehirn- und Ergebnisdaten bestehen. Das prädiktive Modell mit den optimalen Hyperparametern wurde an jede Stichprobe angepasst. Die unkorrigierten P-Werte wurden für jede ausgewählte Verbindung auf der Grundlage des Anteils der Gewichte unter oder über Null berechnet, wie z. B. in ref. 30. Beachten Sie, dass die Interpretation dieser p-Werte und Konfidenzintervalle (ergänzende Tabelle 4) bleibt begrenzt, da sie auf die Feature-Auswahl Verfahren bedingt sind.

Verursacheranalyse

Um potenzielle Störvariablen zu untersuchen, wurden die vorhergesagten Schmerzempfindlichkeitswerte (oder kreuzvalidierte Vorhersagen im Fall von Stichprobe 1) dem mittleren und medianen FD, dem Prozentsatz der geschrubbten Volumina, dem systolischen und diastolischen Blutdruck vor der MRT- und der QST-Messung gegenübergestellt (da früher berichtet wurde81 , dass der Blutdruck mit der Empfindlichkeit gegenüber mechanischen Schmerzen zusammenhängt), die Zeitspanne zwischen MRT- und QST-Messung (um die zeitliche Stabilität der Vorhersage zu prüfen), Alter, Geschlecht, BMI, Anzahl der Tage seit dem ersten Tag der letzten Menstruation, Alkoholkonsum (Einheiten/Woche), Bildungsniveau, State- und Trait-Angst (STAI), Score für depressive Symptome (ADS-K), selbstberichtete Schmerzempfindlichkeit (PSQ) und Schmerzkatastrophisierung (PCS), wahrgenommener Stress (PSQ20), Schlafqualität (PSQI) und Schwellenwerte für die Erkennung nicht-noxischer QST (CDT, WDT und MDT, sofern verfügbar). Darüber hinaus wurden in Studie 1 die Vorhersagen mit T50-Werten und MR-Spektroskopie-basierten GABA- und Glutamat/Glutamin-Werten in schmerzverarbeitenden Hirnregionen verglichen (siehe Ref. 8 für Details). Assoziationen wurden mit permutationsbasierten linearen Modellen getestet.

Visualisierung des prädiktiven Netzwerks

Die prädiktiven interregionalen Verbindungen, die durch die Nicht-Null-Regressionskoeffizienten der RPN-Signatur hervorgehoben wurden, wurden mit dem R-Paket circlize als Ribbon-Plot dargestellt (Abb. 3). Entsprechende individualisierte Hirnregionsmasken wurden in den Standardraum zurücktransformiert, um eine studienspezifische regionale Wahrscheinlichkeitskarte zu erstellen (die die Koregistrierungsgenauigkeit und die individuelle Variabilität der Morphologie widerspiegelt). Die Wahrscheinlichkeitskarten wurden mit der Summe der entsprechenden Regressionskoeffizienten multipliziert, um eine regionale Vorhersagestärkekarte zu erstellen, die dann mit FSLeyes und MRIcroGL.

(https://www.mccauslandcenter.sc.edu/mricrogl) visualisiert wurde (Abb. 3). Die Analyse des großräumigen Ruhezustandsnetzwerks (wie im MIST71-Gehirnatlas definiert) erfolgte durch Zusammenfassung und Z-Transformation der Voxelwerte in den sieben Regionen von Interesse. Der polare Plot wurde mit dem R-Paket ggplot2 erstellt.

Softwareverfügbarkeit

Die RPN-Signatur-Scores können auf der Grundlage von strukturellen und funktionellen Ruhezustandsdatensätzen mit dem gleichnamigen Software-Tool berechnet werden. Das RPN-Signatur-Softwaretool besteht aus der beschriebenen MRT-Verarbeitungspipeline und dem funktionellen konnektombasierten Vorhersagemodell. Es ist als Quellcode unter https://github.com/spisakt/RPN-signature verfügbar. Da die Software der Brain Imaging Data Structure (BIDS)82 und der BIDS-App-Spezifikation folgt, bietet sie eine Standard-Befehlszeilenschnittstelle und stützt sich auf die Docker-Technologie. Das Docker-Image ist auf Docker Hub hinterlegt: (https://cloud.docker.com/repository/docker/tspisak/rpn-signature) und ist von keiner Software außerhalb des Container-Images abhängig. Dies, zusammen mit der vollständig transparenten, auf kontinuierlicher Integration basierenden Entwicklung und der automatisierten Kennzeichnung und Versionierung, verbessert die Verfügbarkeit der Software und unterstützt die Reproduzierbarkeit der RPN-Signaturergebnisse.

Zusammenfassung der Berichterstattung

Weitere Informationen zum Forschungsdesign sind in der Nature Research Reporting Summary verfügbar, die mit diesem Artikel verlinkt ist.