Topical Timolol Maleate 0.5% for Infantile Hemangioma: Its Effectiveness Compared to Ultrapotent Topical Corticosteroids – A Single-Center Experience of 278 Cases

Abstract

Background: Infantile Hämangiome (IH) können Auswirkungen auf den elterlichen Leidensdruck und die kosmetische Verunstaltung haben. Bislang werden ultrapotente Kortikosteroide als Behandlung der Wahl bei oberflächlichen IH eingesetzt. Aufgrund ihrer Nebenwirkungen und der manchmal ausbleibenden Rückbildung der IH ist es jedoch notwendig, alternative topische Therapien zu finden. Timololmaleat 0,5 % Lösung und Gel sind nichtselektive β-Blocker, die die Proliferation hemmen und eine Rückbildung der IH auslösen können. Zielsetzung: Bewertung der Wirksamkeit von topischen ultrapotenten Kortikosteroiden und Timololmaleat 0,5% Lösung und Gel bei oberflächlichen IH. Patienten und Methoden: Die Studie war prospektiv angelegt. Von Januar 2009 bis Dezember 2014 wurden in der Ambulanz der Abteilung für Dermatologie und Venerologie des Dr. Sardjito-Krankenhauses in Yogyakarta, Indonesien, 28 Patienten mit oberflächlicher IH aufgenommen. Die Patienten wurden in drei Gruppen eingeteilt: A = Behandlung mit topischem ultrapotentem Kortikosteroid, B = Timololmaleat 0,5%ige Lösung und C = Timololmaleat 0,5%iges Gel. Die Patienten wurden 6 Monate lang beobachtet, um die Läsion zu bewerten. Die Größe der Läsion wurde anhand einer skalierten Fotodokumentation mit dem Softwareprogramm ImageJ® gemessen. Ergebnisse: Es gab signifikante Unterschiede in der IH-Größe nach der Behandlung mit Timololmaleat 0,5%iger Lösung im Vergleich zu ultrapotenten Kortikosteroiden (p Schlussfolgerung: Timololmaleat 0,5% Lösung und Gel waren den topischen ultrapotenten Kortikosteroiden bei der Größenreduktion von oberflächlichen IH signifikant überlegen.

© 2016 S. Karger AG, Basel

Einführung

Infantile Hämangiome (IH) sind die häufigsten gutartigen Gefäßtumore bei Kindern. Es wird geschätzt, dass es bei etwa 4-10 % der Säuglinge im ersten Lebensjahr auftritt. Die Erkrankung ist oft schon bei der Geburt vorhanden, obwohl sie möglicherweise erst einige Wochen später bemerkt wird, wenn die Läsion ihre proliferative Phase beginnt. In den ersten 9 Lebensmonaten wächst die Läsion schnell und stabilisiert sich dann. Bei den meisten Kindern ist die Entwicklung bis zum Alter von 4 Jahren abgeschlossen. Die meisten Läsionen sind gutartig, bilden sich spontan zurück und erfordern keine Behandlung, aber es gibt keine zuverlässigen Indikatoren für den Grad und die Geschwindigkeit der Rückbildung. Da die Läsionen eine bedeutende Quelle elterlichen Leids, kosmetischer Entstellung und Morbidität sein können, sind ein angemessenes Management und die Optimierung der Patientenergebnisse erforderlich.

Zu den bisherigen topischen Behandlungen von Hämangiomen gehören ultrapotente topische Kortikosteroide, die bei oberflächlichen, kleinen und unkomplizierten Hämangiomen am wirksamsten sind. Sie haben jedoch eine Non-Response-Rate von mindestens 27 % und sind mit einer Hypopigmentierung und Atrophie der Haut verbunden. Eine weitere topische Behandlung war Imiquimod 5% Creme, die wirksam und sicher bei der Behandlung von oberflächlichen und gemischten Hämangiomen ist. Es hat jedoch Krustenbildung und Narben als mögliche Nebenwirkungen.

Topische β-Blocker sind eine vielversprechende Alternative bei der Behandlung von IHs, da sie die therapeutische Wirksamkeit verbessern und die systemischen Nebenwirkungen von IHs reduzieren können. Auch die systemische Gabe von Propranolol mit einer Anfangsdosis von 2 mg/kg/Tag hat sich bei der Behandlung von IH als sicher und wirksam erwiesen.

Topisches Timolol hemmt Berichten zufolge das Wachstum und fördert die Rückbildung von oberflächlichen IHs. Es wurden jedoch Bedenken hinsichtlich der systemischen Absorption geäußert, da Timolol 4-10 Mal so stark ist wie Propranolol, und es wurde über Schlafstörungen berichtet. Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit von hochwirksamen topischen Kortikosteroiden, 0,5%iger Timololmaleat-Lösung und -Gel bei oberflächlichen IHs zu bewerten.

Patienten und Methoden

Weitere Einzelheiten finden Sie in den ergänzenden Materialien (alle Online-Ergänzungsmaterialien unter www.karger.com/doi/10.1159/000448396) (Abb. 1).

Ergebnisse

In die Studie wurden 278 Kinder (203 weibliche und 75 männliche Kleinkinder, Verhältnis 2,7:1) mit oberflächlicher IH eingeschlossen, die eine angemessene Nachbeobachtung hatten. Die Merkmale der Stichprobe dieser Studie sind in Tabelle 1 aufgeführt. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen in Bezug auf das Geschlecht, das Alter der Patienten, das Alter des Auftretens der IH-Läsionen, das Geburtsgewicht, das Gestationsalter, das mütterliche Alter und die Lokalisation der Läsion.

Innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Behandlung mit ultrapotenten topischen Kortikosteroiden, Timolol 0,5%iger Lösung und Gel wurde bei allen Kindern eine Verringerung der Farbe der Hämangiome festgestellt (Abb. 2, 3, 4). Die Größe der Läsionen (mm2) verringerte sich nach 6-monatiger Behandlung signifikant zwischen den drei Gruppen, wobei ein signifikanter statistischer Unterschied bestand (Tabelle 2). Analysen mit dem Kruskal-Wallis-Test und Post-hoc-Tests mit dem Mann-Whitney-Test ergaben, dass Timololmaleat 0,5%ige Lösung bei der Größenreduktion der IH-Läsionen besser abschnitt als das ultrapotente Kortikosteroid (p < 0.001); Timololmaleat 0,5 % Gel war besser als ultrapotentes Kortikosteroid (p < 0,001), und es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen Timololmaleat 0,5 % Lösung und Timololmaleat 0,5 % Gel festgestellt (p = 0,744). In unserer Studie wurden keine Kinder ausgeschlossen, und während des Behandlungszeitraums wurden keine unerwünschten Wirkungen festgestellt. Bis zum Ablauf von 6 Monaten nach der topischen Behandlung mit ultrapotenten topischen Steroiden oder Timololmaleat 0,5% Lösung und Gel wurde kein Patient auf eine systemische Behandlung umgestellt.

Diskussion

IHs wachsen typischerweise im frühen Säuglingsalter, gefolgt von spontaner Rückbildung. Die anfängliche proliferative Phase beginnt in den ersten 2 Lebenswochen, gefolgt von einer Plateauphase. Die Rückbildungsphase beginnt nach dem ersten Lebensjahr und dauert bis zum Alter von 4-6 Jahren an. In unserer Studie lag das Anfangsalter für das erste Auftreten von IHs bei 4 Wochen, was mit früheren Studien übereinstimmt. Es gab keine signifikanten statistischen Unterschiede im Geburtsgewicht zwischen den drei Gruppen, und die Probanden hatten keine Vorgeschichte mit niedrigem Geburtsgewicht, was mit der Studie von Ho et al. nicht vereinbar ist. Das Alter der Erstbehandlung lag in unserer Studie zwischen 5,5 und 6 Monaten, d. h. in der proliferativen Phase. Eine Behandlung in der proliferativen Phase würde die zufriedenstellendsten Ergebnisse liefern, da die Läsion noch wächst und somit die Möglichkeit besteht, die Entwicklung zu stoppen, die Größe der Läsion zu verringern, ihre Auswirkungen auf die umliegenden Strukturen zu reduzieren und schließlich die Kosmese der Patienten zu verbessern. Xu et al. stellten fest, dass das therapeutische Ansprechen von Kindern, die im Alter von 0-3 Monaten mit der Behandlung mit Propranolol-Salbe begannen, im Vergleich zu Kindern im Alter von 3-6 oder 6-10 Monaten einen statistisch signifikanten Unterschied aufwies. Yu et al. stellten fest, dass bei Patienten, die vor dem Alter von 6 Monaten mit Timolol behandelt wurden, eine höhere Rückbildungsrate der Läsionen zu verzeichnen war als bei denen, die zwischen 6 und 12 Monaten behandelt wurden. Topisches Timolol 0,1%-Gel war in der Proliferationsphase wirksamer als in der Rückbildungsphase. Bei allen unseren Probanden führten topische ultrapotente Kortikosteroide und topisches Timolol 0,5 % innerhalb der ersten 4 Wochen der Behandlung zu einem Wachstumsstopp und einer Verringerung der Rötung und Dicke. Die Einschränkung unserer Studie bestand darin, dass wir die IH nicht ohne Behandlung (oder Placebo) gemessen haben, so dass wir die spontane Rückbildung nicht beurteilen konnten.

Die Pathogenese der IH ist nicht vollständig geklärt und wahrscheinlich multifaktoriell. Erhöhte Risikofaktoren für IH sind u. a. die kaukasische Rasse, weibliches Geschlecht, Frühgeburtlichkeit, niedriges Geburtsgewicht und das Vorliegen einer Mehrlingsgeburt. In unserer Studie betrug das Verhältnis zwischen weiblichen und männlichen Probanden etwa 2,7:1, was im Einklang mit früheren Studien steht. Zweihundertachtundsiebzig Probanden hatten nur eine einzelne Läsion, ähnlich wie in der Studie von Boye et al. Die IH-Läsionen bei unseren Patienten befanden sich überwiegend an Kopf und Hals, ähnlich wie in einigen Studien .

Bei der Literatursuche konnte kein veröffentlichter Bericht gefunden werden, in dem die Behandlung von IH mit ultrapotenten topischen Kortikosteroiden, Timololmaleat 0,5 % Lösung und Timololmaleat 0,5 % Gel verglichen wurde. Chakkittakandiyil et al. führten eine retrospektive Kohortenstudie zum Vergleich von 0,1- und 0,5%igem Timololmaleat-Gel anhand einer visuellen Analogskala durch, die auf einer fotografischen Dokumentation der Läsion jedes Patienten beruhte. In einer Studie von Ariwibowo und Danarti wurde festgestellt, dass eine 0,5 %ige Timololmaleat-Lösung besser als Kortikosteroide (Mometasonfuroat und Triamcinolon-Creme) zur Verringerung der Größe oberflächlicher IH geeignet ist.

Ultrapotente topische Kortikosteroide haben antiproliferative und gefäßverengende Wirkungen, die bei der Behandlung oberflächlicher IH eine Rolle spielen können. Die Serie von Garzon et al. aus dem Jahr 2005 mit 35 Patienten zeigte, dass 35 % gut auf Clobetasolpropionat 0,05 % oder Betamethasondipropionat 0,05 % ansprachen, während weitere 38 % nur teilweise ansprachen.

Die Rückbildung der mit 0,5 %iger Timolol-Lösung und -Gel behandelten IH in unseren Studien erfolgte früher als die spontane Rückbildung, die im Allgemeinen nicht vor dem Alter von 9-12 Monaten beobachtet wird. Dieses vielversprechende Ergebnis muss jedoch in prospektiven, randomisierten Kontrollstudien zur topischen Verabreichung von β-Blockern bei IHs bestätigt werden, die sich mit der Dosis, der Dauer und der Art der Anwendung befassen sollten. In unserer Studie wurden keine unerwünschten Wirkungen berichtet. Unerwünschte Wirkungen durch topische Kortikosteroide bei IH wurden von Pandey et al. berichtet. Die topische Anwendung von β-Blockern bei IH war meist sicher; es gab jedoch Berichte über Schlafstörungen und leichten Juckreiz. Unsere 6-Jahres-Studie zur Behandlung von IH in einem tertiären Referenzkrankenhaus untermauert die Sicherheit und Wirksamkeit von 0,5%iger Timololmaleat-Lösung und -Gel im Vergleich zu topischen ultrapotenten Kortikosteroiden.

Schlussfolgerungen

Die Oberflächenverringerung oberflächlicher IH, die mit 0,5%iger Timololmaleat-Lösung und -Gel behandelt wurden, war größer als bei den mit topischen ultrapotenten Kortikosteroiden behandelten. In keiner der beiden Gruppen traten unerwünschte Wirkungen auf.

Danksagung

Wir danken Cendo Pharmaceutical Industries für die Bereitstellung von Timolol-Gel 0,5%. Diese Studie wurde zum Teil durch ein Stipendium des Ministeriums für Forschung, Technologie und Hochschulbildung der Republik Indonesien und des Board of Research and Community Service, Universitas Gadjah Mada, unter Vertrag Nr. 33/LPPM/2015 unterstützt.

Ethikerklärung

Die Studie wurde von der Ethikkommission für Medizin und Gesundheitsforschung der Medizinischen Fakultät der Universitas Gadjah Mada genehmigt.

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Die Autoren haben keine Interessenkonflikte offenzulegen.

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