Tumorgröße und Gefäßinvasion sagen Fernmetastasierung bei Brustkrebs im Stadium I voraus. Grad unterscheidet frühe und späte Metastasierung | Journal of Clinical Pathology

DISKUSSION

Heutzutage stellen Patienten mit Brustkrebs im Stadium I eine große Gruppe von Patienten mit guter Prognose dar. Dennoch wird bei diesen Patientinnen häufig eine adjuvante Behandlung in Betracht gezogen, und es werden mehrere prognostische Faktoren herangezogen, um diejenigen auszuwählen, die von dieser Behandlung profitieren könnten. Die vorliegende Studie bestätigt die Bedeutung mehrerer prognostischer Faktoren, die sich alle aus einem einfachen, mit Hämatoxylin und Eosin gefärbten Objektträger ableiten lassen. In der univariaten Analyse fanden wir signifikante Unterschiede bei der Tumorgröße, dem Bloom- und Richardson-Grad, der Kernpleomorphie, der Anzahl der mitotischen Figuren und der Gefäßinvasion, wie sie auch von mehreren anderen Autoren festgestellt wurden (kürzlich von Mirza und Kollegen5). In der vorliegenden Studie können die Unterschiede im krankheitsfreien Überleben (DFS) nicht durch ein unzureichendes Staging erklärt werden, da die Anzahl der untersuchten Lymphknoten in beiden Gruppen gleich war. Wie andere14 konnten wir keinen Nachteil für eine hohe Anzahl negativer Lymphknoten bestätigen, wie Camp et al.15

Die Tumorgröße ist ein gut etablierter prognostischer Faktor, und hier bestätigen wir einen Unterschied in Bezug auf das DFS zwischen kleinen und großen T1-Tumoren, selbst unter Verwendung einer multivariaten Analyse. Andere haben ähnliche Beobachtungen bei T1-Tumoren in Bezug auf das DFS1,16-20 und auch in Bezug auf das Gesamtüberleben gemacht.16,17,21

Die Bedeutung des Tumorgrades wird heftiger diskutiert.22,23 Der Grad wurde unter Verwendung verschiedener Kriterien, wie in unserer vorliegenden Studie, als prognostischer Faktor bei Karzinomen im Stadium I berichtet.16,24 Die Einstufung wurde durch die Nottingham-Modifikation des Bloom- und Richardson-Grading-Systems reproduzierbarer und einheitlicher gemacht.12 Die Reproduzierbarkeit dieses Einstufungssystems wurde getestet und ist akzeptabel,25-27 und scheint einen prognostischen Wert in Bezug auf DFS und Tod bei kleinen, knotennegativen Tumoren zu haben.1,3,19-22,27,28 Einige Studien berichten jedoch nicht über einen prognostischen Effekt des Grades bei knotennegativen Tumoren.29 In der univariaten Analyse der pathologischen Prognosefaktoren fanden wir ebenfalls einen signifikanten Unterschied für den Tumorgrad, der jedoch in der multivariaten Analyse verloren ging, wie es auch in anderen Studien der Fall war.21,27 Studien, die den Grad nach der multivariaten Analyse beibehalten haben, unterscheiden sich von unserer Studie, indem sie eine geringere Anzahl prognostischer Faktoren einbeziehen,1 oder indem sie nur frühe Rezidive und keine späten Rezidive einbeziehen.28

„Die Selektion auf der Basis von Größe und Tumorgrad ist der Selektion auf der Basis von Größe und mitotischem Aktivitätsindex, der als gleichwertig angesehen wird, überlegen.“

In unserer Studie ist die Signifikanz der univariaten Analyse der Anzahl der mitotischen Figuren davon abhängig, wie die Daten dargestellt werden, was einige der scheinbar widersprüchlichen Ergebnisse in der Literatur erklären könnte: Sie ist signifikant, wenn sie als kontinuierliche Variable analysiert wird, während sie nicht signifikant ist, wenn sie als diskrete Variable analysiert wird, unabhängig davon, ob es sich um MAI ⩾ 10 versus < 10 handelt oder ob es drei Mitosenzahl-Score-Gruppen gibt. Diese Ergebnisse stimmen mit anderen Berichten überein,1,27,28 obwohl auch andere Studien einen signifikanten prognostischen Wert bei der Analyse nicht-kontinuierlicher Daten gefunden haben.21,30-33 Diese Unterschiede lassen sich teilweise durch die Verwendung unterschiedlicher Schwellenwerte für die Anzahl der mitotischen Figuren erklären, die zwischen 0,2 und 30/10 High-Power-Feldern lagen, wodurch zwei und manchmal drei Gruppen von Patienten definiert wurden.21,30,32,34 Ein weiteres Problem war die unausgewogene Verteilung der Fälle nach dem Mitose-Score, was die Festlegung eines Schwellenwerts zusätzlich erschwert.32 Dies zeigt, dass das Zählen der Mitosezahlen nicht so einfach ist, wie es scheint.9 Dennoch wird ein Schwellenwert benötigt, wenn die Mitoseaktivität für therapeutische Entscheidungen herangezogen wird.

Der nukleäre Grad und die Tubulusbildung wurden in der Vergangenheit als prognostische Faktoren beim Karzinom im Stadium I beschrieben.35 In unserer vorliegenden Studie bestätigten wir den prognostischen Wert des nukleären Grads, nicht aber der Tubulusbildung. Allerdings ging der nukleäre Grad als prognostischer Faktor in der multivariaten Analyse verloren, wie auch von anderen festgestellt wurde.21 Genestie et al. konnten den prognostischen Wert dieser Faktoren ebenfalls nicht bestätigen.32 Die Methoden zur Bewertung sowohl des nukleären Grades als auch der Tubulusbildung wurden als schlecht reproduzierbar kritisiert.36,37

Die Nottingham-Modifikation des Grading-Systems von Bloom und Richardson wird für das gewöhnliche duktale Karzinom und auch für spezielle Arten von Brustkrebs, wie das invasive lobuläre Karzinom, das tubuläre Karzinom und das kolloidale Karzinom, verwendet. Dennoch zeigen einige Studien eine bessere Prognose für einige dieser Spezialtypen.16,38 Wir konnten diese Ergebnisse nicht bestätigen, was wahrscheinlich auf die geringe Anzahl der in unsere Studie einbezogenen Spezialtumortypen zurückzuführen ist. Der Tumortyp machte keinen Unterschied für frühe oder späte Fernmetastasen.

Das Vorhandensein von DCIS wird meist als prognostischer Faktor für ein Lokalrezidiv untersucht. Einige Autoren vermuten, dass ein hochgradiges DCIS mit gussartigen Verkalkungen auch ein prognostischer Faktor für ein Fernrezidiv ist.39,40 Tabar et al. machten diesen Vorschlag auf der Grundlage des Vorhandenseins von gussartigen Verkalkungen in der Mammographie, ohne diese Befunde mit den pathologischen Schnitten zu korrelieren.39 Die Studie von Zunzubegui et al. schloss nur 15 Patientinnen mit hochgradigem DCIS ein, was eine weitere Analyse ihrer Ergebnisse ausschließt.40 Wir konnten den prognostischen Wert von hochgradigem DCIS für das DFS nicht bestätigen, ebenso wenig wie Quiet et al.4

In unserer vorliegenden Studie ist die Gefäßinvasion ein wichtiger prognostischer Faktor für das DFS, und sie war auch in der multivariaten Analyse signifikant. Ähnliche Beobachtungen wurden von anderen bei knotennegativem Brustkrebs in Bezug auf das DFS,4,16,17,20,28,41,42 und auch für das Gesamtüberleben gemacht.17,21,41-43 In der Studie von Rosen et al. war die Prognose von Patientinnen mit T1N0-Krankheit und Lymphgefäßinvasion schlechter als die von Patientinnen mit T1N1-Krankheit, und sie schlugen vor, dass diese Patientinnen AST erhalten sollten.17 Lauria et al. stellten ebenfalls fest, dass das relative Sterberisiko bei Lymphgefäßinvasion bei knotennegativen Patientinnen so hoch ist, dass diese Patientinnen eine adjuvante Behandlung erhalten sollten.43 Die Gefäßinvasion wird bei der multivariaten Analyse nicht immer berücksichtigt28 und ist in einigen Studien kein prognostischer Faktor.3

Bei der Auswahl der Patientinnen, einschließlich der Patientinnen im Stadium I, für die AST und/oder die Hormonbehandlung werden prognostische Faktoren herangezogen. Wir haben die in den jüngsten niederländischen Leitlinien für die AST vorgeschlagenen Auswahlkriterien auf unsere Studie angewandt, um zu sehen, welche Patienten ausgewählt worden wären.6 Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Auswahl auf der Grundlage von Größe und Tumorgrad besser ist als die Auswahl auf der Grundlage von Größe und MAI, die als gleichwertig angesehen wird. Es zeigt sich jedoch auch, dass die Auswahl nicht perfekt ist, denn 30 der 50 Patienten mit Fernrezidiv wären nicht für eine adjuvante Behandlung ausgewählt worden. Darüber hinaus wären 11 der 50 Kontrollpatienten ohne Fernrezidiv für die AST ausgewählt worden. Würde man Patienten mit einer Tumorgröße von ⩾ 1 cm eine adjuvante Behandlung anbieten, wie dies vorgeschlagen wurde11 , würden 47 der 50 Patienten mit Fernmetastasen, aber auch 40 der 50 Patienten ohne Fernmetastasen ausgewählt (Tabelle 2). Es ist zu bedenken, dass wir eine Fall-Kontroll-Studie durchgeführt haben und dass in der ursprünglichen Population nur 66 der 561 Patienten mit einer Erkrankung im Stadium I ein Fernrezidiv hatten, während 495 Patienten kein Fernrezidiv aufwiesen. Dies zeigt, dass die Auswahlkriterien für AST immer noch unvollkommen sind. Als Lösung für dieses Problem wurde eine Änderung des Schwellenwerts für den Grad, ab dem eine adjuvante Behandlung angeboten wird, vorgeschlagen.26 In unserer Studie ist jedoch die Überschneidung der Grading-Werte zwischen Patienten mit einem Rezidiv und solchen ohne Rezidiv beträchtlich, was darauf schließen lässt, dass dies keine attraktive Lösung ist. In der Vergangenheit wurde vorgeschlagen, dass Patientinnen mit knotennegativem Brustkrebs von 1,1 bis 2,0 cm Größe mit lymphatischen Tumorembolien AST erhalten sollten.16,43 Dieser prognostische Faktor wurde in die kanadischen Leitlinien für die adjuvante Behandlung von knotennegativem Krebs aufgenommen.10 Unsere Daten zur Gefäßinvasion unterstützen diese Strategie.

In einer separaten Analyse von Patientinnen mit Fernmetastasen verwendeten wir die mediane Zeit von 3,7 Jahren bis zur Fernmetastasierung, um diese Gruppe in Fälle mit früher und später Metastasierung zu unterteilen. Der Vergleich dieser Gruppen hinsichtlich Bloom- und Richardson-Grad, Mitoseindex und nukleärem Grad zeigte einen hochsignifikanten Unterschied, wobei Grad 3, Mitoseindex 3 und nukleärer Grad 3 mit einer frühen Fernmetastasierung assoziiert waren. Dies deutet darauf hin, dass diese Faktoren einen prognostischen Wert haben, der von der Dauer des Krankheitsverlaufs abhängt. Eine ähnliche Beobachtung wurde von Page et al. für den Tumorgrad und den Mitoseindex gemacht.27 Interessanterweise ist das Risiko eines Wiederauftretens von Brustkrebs auch zeitabhängig, mit zwei Spitzen – einer frühen Spitze etwa 18 Monate nach der Operation und einer zweiten Spitze etwa 60 Monate nach der Operation.44 Es wurde auch vermutet, dass die AST einige frühe Wiederauftretungen wirksam verhindern kann, aber nicht bei der Verhinderung später Wiederauftretungen wirksam ist.45

Zusammenfassend zeigt unsere Studie, dass die Tumorgröße und die Gefäßinvasion die besten prognostischen Faktoren für das Überleben von Patientinnen mit Brustkrebs im Stadium I sind. Sie zeigt auch, dass die Auswahlkriterien für die AST bei diesen Patientinnen verbessert werden müssen. Darüber hinaus zeigen wir, dass einige prognostische Faktoren zeitabhängig sind, was die Verwendung dieser Faktoren als Auswahlkriterien für die AST komplizierter macht.