Braz J Med Biol Res, February 2000, Volume 33(2) 205-210
Untersuchung der Harnsäuerung bei Patienten mit idiopathischer Hypocitraturie
N.C. Araújo und M.A.P. Rebelo
Disciplina de Nefrologia, Hospital Universitário Pedro Ernesto, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Abstract
Introduction
Abstract 
Hypocitraturia (HCit) is one of the most remarkable features of renal tubular acidosis, Bei der Mehrzahl der Hypocitraturie-Patienten, deren Krankheit als idiopathische Hypocitraturie bezeichnet wird, wird jedoch kein Säurestörungszustand festgestellt. Um die Integrität der Harnsäuerungsmechanismen bei hypocitraturischen idiopathischen Kalziumsteinbildnern zu beurteilen, untersuchten wir zwei Patientengruppen, hypocitraturische (HCit, N = 21, 39,5 ± 11,5 Jahre, 11 Frauen und 10 Männer) und normocitraturische (NCit, N = 23, 40.2 ± 11,7 Jahre, 16 Frauen und 7 Männer) während eines kurzen Ammoniumchlorid-Belastungstests, der 8 Stunden dauerte. Während der Baseline-Periode zeigten HCit-Patienten signifikant höhere Werte an titrierbarer Säure (TA). Nach der Verabreichung von Ammoniumchlorid unterschieden sich der mittlere pH-Wert im Urin (3. bis 8. Stunde) sowie die Ausscheidung von TA und Ammonium nicht signifikant zwischen den Gruppen. Umgekehrt war der mittlere pH-Wert im Urin in der ersten Stunde niedriger und die Ausscheidung von TA und Ammonium war bei HCit höher. Die verstärkte TA-Ausscheidung durch HCit während des Ausgangszeitraums und während der ersten Stunde deutet darauf hin, dass der Phosphatpuffermechanismus aktiviert ist. Die frühere Reaktion bei der Ammoniumausscheidung durch HCit untermauert auch andere Hinweise darauf, dass die Versauerungsmechanismen sofort reagieren. Die vorliegenden Ergebnisse deuten darauf hin, dass im Verlauf der Lithiasis-Krankheit eine Hypocitraturie mit subtilen Veränderungen der Wasserstoffionenausscheidung in der Basissituation einhergeht.
Schlüsselwörter: Harnsäuerung, Hypocitraturie, titrierbare Azidität, Ammonium, Ammoniumchlorid-Belastungstest, Lithiasis
Einleitung
Eine Störung der Harnsäuerung ist bei Patienten mit Harnlithiasis nicht selten. Ursprünglich wurden nur Fälle von distaler renaler tubulärer Azidose berichtet, aber später wurde festgestellt, dass auch die proximale Form mit Lithiasis assoziiert ist (1-4). Die Inzidenz dieser Art von Störung schwankt je nach untersuchter Serie erheblich (3 bis 25 %) (1-3,5-8). Studien, in denen sowohl die distalen als auch die proximalen Tubuli untersucht wurden, ergaben die höchsten Prozentsätze (1,8). Die Hypocitraturie (HCit) ist eines der markantesten Merkmale der distalen tubulären Azidose, sowohl in ihrer vollständigen (9) als auch in ihrer unvollständigen (10) Form. Die meisten Fälle von Hypocitraturie gehen jedoch nicht mit einem Säuerungsdefekt einher, was als idiopathische Hypocitraturie bezeichnet wird (11). Nach Pak (11) können eine natrium- oder tierproteinreiche Ernährung oder eine verminderte gastrointestinale Absorption von Alkalien ausschlaggebende Faktoren für eine Hypocitraturie sein. Die verfügbaren Studien über die Übersäuerung des Urins bei Lithiapatienten befassen sich eher mit der Korrelation von Übersäuerungsstörungen mit renaler Hyperkalziurie (4, 10, 12) und mit der Assoziation des Vorhandenseins der Übersäuerungsstörung mit höherer Morbidität (1), ohne die Urinausscheidung von Citrat zu erwähnen. Daher fehlt eine gut durchgeführte Studie über die Ansäuerung des Urins bei Patienten mit idiopathischer Hypocitraturie. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Integrität des Mechanismus der Harnsäuerung bei Patienten mit Hypocitraturie, die idiopathische Kalziumsteinbildner sind, zu bewerten.
Themen und Methoden
Unter den Patienten, die in der Klinik des Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE) untersucht wurden, wählten wir diejenigen aus, bei denen die sekundären Ursachen für die Lithiasis (Hyperparathyreoidismus, Zystinurie, renale tubuläre Azidose, Hyperoxalurie, Gicht, Sarkoidose, chronische Diarrhöe usw.) sowie die Komplikationen einer lithischen Erkrankung (Infektion, Hydronephrose) ausgeschlossen werden konnten und die eine Routineuntersuchung des Stoffwechsels nach einem an anderer Stelle beschriebenen Protokoll (13) absolviert hatten. Diese ausgewählten Patienten wurden dann mit Ammoniumchlorid in einer Dosis von 0,1 g/kg Körpergewicht auf eine Übersäuerung des Urins untersucht. Es wurden zwei Gruppen untersucht, eine mit HCit (Citrat im Urin <320 mg/24 h; N = 21, 39,5 ± 11,5 Jahre, 11 Frauen und 10 Männer) und die andere mit Normocitraturie (NCit, Citrat im Urin ³320 mg/24 h; N = 23, 40,2 ± 11,7 Jahre, 16 Frauen und 7 Männer). Zunächst wurde eine Basalurinprobe entnommen und die arteriellen Blutgase wurden analysiert. Dann wurde die entsprechende Dosis Ammoniumchlorid verabreicht, und achtmal pro Stunde wurden Urinproben entnommen. Um den Urinfluss aufrechtzuerhalten, erhielt jeder Patient stündlich 150 ml Wasser, wie von Wrong und Davies (14) empfohlen. Diejenigen Patienten, deren Urin-pH-Wert in den Proben, die zwischen der dritten und achten Stunde nach der Verabreichung des Medikaments entnommen wurden, im Durchschnitt nicht auf 5,3 oder weniger gesunken war, wurden von der Studie ausgeschlossen. Am Ende der vierten Stunde wurde eine erneute arterielle Blutgasanalyse durchgeführt, um sicherzustellen, dass das Medikament wirksam zu einer Azidose geführt hatte. pH-Wert, titrierbare Azidität (TA) und Ammonium (Am) (15) wurden in der Ausgangsprobe und in jeder Probe nach der NH4Cl-Gabe gemessen. Die Ergebnisse werden als Mittelwert ± SD angegeben. Die Unterschiede zwischen den Gruppen wurden mit dem ungepaarten Student t-Test ermittelt, und die Reaktion der einzelnen Gruppen auf Ammoniumchlorid wurde mit dem gepaarten Student t-Test bewertet. Das Signifikanzniveau wurde auf P<0,05 festgelegt.
Ergebnisse
Es gab keinen Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf die verabreichte Ammoniumchlorid-Dosis (HCit = 6,42 ± 1,18 g vs. NCit = 6,33 ± 0,08 g; P>0,05). Die beiden Gruppen absorbierten und verstoffwechselten das Medikament gut, wie der Abfall des Blut-pH-Wertes und des Plasmabikarbonats in der Blutgasanalyse, die 4 Stunden nach der Einnahme von Ammoniumchlorid durchgeführt wurde, zeigt (Tabelle 1).
Die mittlere Ausscheidung von pH-Wert, Ammonium und titrierbarer Säure in Proben, die zwischen der 3. und 8. Stunde gewonnen wurden, unterschied sich nicht zwischen den Gruppen (Tabelle 1).
Die stündliche Analyse der Urin-pH-Kurve (Abbildung 1A) zeigt, dass beide Gruppen von einem vergleichbaren Mittelwert ausgingen, der in der ersten Stunde anstieg, gefolgt von einem Abfall. In der NCit-Gruppe kam es in der ersten Stunde zu einem signifikanten Anstieg des pH-Wertes. Dieser Anstieg trat auch in der HCit-Gruppe auf, war aber statistisch nicht signifikant. Somit war der mittlere pH-Wert in der HCit-Gruppe in der ersten Stunde niedriger (P<0,05). Von der zweiten Stunde bis zum Ende des Tests gab es einen signifikanten und ähnlichen Rückgang des pH-Wertes in beiden Gruppen (P>0,05).
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Abbildung 1 – Auswirkung der Verabreichung von Ammoniumchlorid auf den pH-Wert im Urin (A), die titrierbare Azidität (B) und die Ammoniumausscheidung (C) bei Patienten mit Hypocitraturie (gefüllte Kreise) und Normocitraturie (leere Kreise). Die Daten sind als Mittelwerte ± SD für 18-23 Messungen für jede Gruppe angegeben. *P<0,05 (Student t-test). |
Die titrierbare Säure fiel in der ersten Stunde in beiden Gruppen signifikant (P<0,05). Von der zweiten Stunde an kam es jedoch zu einem Anstieg, der bis zum Ende des Tests anhielt (Abbildung 1B). Der Vergleich der stündlichen Mittelwerte ergab, dass die HCit-Gruppe in der Kontrollstunde und in der ersten Stunde nach der Einnahme von NH4Cl mehr TA ausscheidete (P<0,05), nicht aber in den folgenden Stunden (P>0,05). Der Anstieg (Mittelwert minus Basalwert) der Ausscheidung der titrierbaren Säure war in der NCit-Gruppe größer (P<0,05) (Tabelle 1).
Die gleiche Analyse für Ammoniumchlorid ergab, dass nach der NH4Cl-Aufnahme ein Anstieg der Ausscheidung zu verzeichnen war, der in der HCit-Gruppe bereits in der ersten Stunde (P<0,05) und in der NCit-Gruppe ab der zweiten Stunde (P<0,05) signifikant war (Abbildung 1C). Der Vergleich der stündlichen Mittelwerte zeigte eine höhere Ausscheidung in der HCit-Gruppe nur während der ersten Stunde (P<0,05).
In Tabelle 2 gehören die in der vorliegenden Studie beobachteten Werte der TA-Ausscheidung im Urin für die HCit-Gruppe im Grundzustand zu den höchsten, die in der Literatur sowohl für normale Personen als auch für steinbildende Patienten berichtet werden. Heilberg et al. (16) berichteten bei Patienten mit Hypocitraturie über niedrigere TA-Basalwerte als wir. Sie schlossen jedoch Fälle ein, in denen der pH-Wert im Urin nach einer Überladung mit NH4Cl höher als 5,3 war. In der Arbeit von Wrong und Davies (14) war die TA-Ausscheidung nach einem Ammoniumchlorid-Stimulus höher als in unserer Studie, obwohl ihre Gruppe nur aus drei lithiasischen Patienten bestand (Tabelle 2). Im Vergleich zu den für Normalpersonen berichteten Werten lag die TA-Ausscheidung unserer Patienten nach dem Ammoniumchlorid-Stimulus in einer mittleren Position (Tabelle 2).
Die 24-Stunden-Phosphatausscheidung war in beiden Gruppen ähnlich (Tabelle 1).
Diskussion
Der grundlegende Mechanismus, der die Hypocitraturie bestimmt, ist eine Erhöhung der tubulären Absorption von Citrat, eine Situation, die hauptsächlich in Gegenwart einer Azidose auftritt. In den meisten Fällen von Hypocitraturie liegt jedoch keine systemische Azidose vor, und der Mechanismus der Ansäuerung, der auf dem pH-Wert des Urins beruht, dürfte intakt sein. Experimentelle Studien zeigen, dass bei chronischer Azidose die Mechanismen zur Ansäuerung des Urins aktiver sind (17). Es ist bekannt, dass bei der unvollständigen Form der distalen renalen tubulären Azidose die übermäßige oder normale Ausscheidung von Ammonium das Auftreten einer Azidämie verhindert, obwohl bereits eine Hypocitraturie vorliegt. Es gibt Hinweise darauf, dass die unvollständige Form der renalen tubulären Azidose ein Frühstadium der vollständigen Form ist. Wir wissen nicht, ob es ein früheres Stadium gibt. Bei den meisten Patienten mit hypocitraturischer Lithiasis wurde kein Säurestörungsdefekt festgestellt (18), was darauf hindeutet, dass die Betroffenen Urin mit einem pH-Wert von 5,3 oder weniger ausscheiden können, was als idiopathische Hypocitraturie bezeichnet wird (11). Nach Battle et al. (19) bedeutet die Fähigkeit, Urin mit einem pH-Wert von 5,3 auszuscheiden, nicht unbedingt einen intakten Prozess der Wasserstoffsekretion durch den distalen Tubulus. In der vorliegenden Studie haben wir die Ausscheidung von Wasserstoffionen durch die Bestimmung des pH-Werts und der TA- und Ammoniumwerte bewertet.
Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass hypocitraturische Patienten in der Basalprobe und während der ersten Stunde mehr titrierbare Säure ausscheiden. Es ist bekannt, dass die titrierbare Säure im Wesentlichen vom pK des Puffers, von der Verfügbarkeit des Puffers und vom pH-Wert des Urins abhängt (20). Da die HCit-Gruppe in der ersten Stunde einen niedrigeren Urin-pH-Wert aufwies, war zu erwarten, dass sie genau in dieser Stunde mehr TA ausscheiden würde, was auch tatsächlich der Fall war. Die umgekehrte Korrelation zwischen dem pH-Wert im Urin und der phosphatabhängigen Ausscheidung titrierbarer Säure tritt nur bei pH-Werten von 5,5 oder höher auf. Aufgrund des pK von Phosphat (6,8) ist bei einem pH-Wert unter 5,5 fast das gesamte zweibasige Phosphat (HPO42-) in einbasiges Phosphat (H2PO4-) umgewandelt worden, und die Pufferung endet, es sei denn, die Phosphatausscheidung nimmt zu. Die höhere TA-Ausscheidung in der HCit-Gruppe in der Basissituation, in der der pH-Wert im Urin in beiden Gruppen gleich war, deutet auf eine größere Verfügbarkeit von Phosphatpuffer in dieser Stunde hin. Die höhere Verfügbarkeit von Phosphat am frühen Morgen nach der nächtlichen Nahrungsabstinenz lässt vermuten, dass dieser Unterschied nicht auf einen akuten Effekt der Ernährung zurückzuführen ist. Die vierundzwanzigstündige Phosphatausscheidung war in beiden Gruppen ähnlich (Tabelle 1), was darauf schließen lässt, dass der Unterschied in der TA nicht auf Phosphat zurückzuführen ist. Einige Besonderheiten des zirkadianen Phosphatrhythmus schließen jedoch die Möglichkeit nicht völlig aus, dass Phosphat zu einer höheren Ausscheidung von TA beiträgt. Das Serumphosphat weist einen zirkadianen Rhythmus auf, der in den frühen Morgenstunden einen Spitzenwert erreicht und gegen 10.00 Uhr einen maximalen Abfall aufweist; zufällig ist die Phosphatausscheidung im Urin zwischen 7.00 und 10.00 Uhr geringer als während der anderen 21 Stunden des Tages (21). Obwohl sich die 24-Stunden-Harnphosphatausscheidung zwischen den beiden Patientengruppen nicht unterschied, können wir daher nicht ausschließen, dass es bei unseren Patienten Unterschiede in den Abschnitten der täglichen Ausscheidungskurve gibt. Der Zeitpunkt 10:00 Uhr morgens fiel auch mit dem Abfall der titrierbaren Säureausscheidung zusammen, den beide Gruppen unmittelbar nach der Einnahme von Ammoniumchlorid erlebten, der jedoch in der HCit-Gruppe geringer war. Es ist anzunehmen, dass dieser Abfall in der HCit-Gruppe durch eine höhere Ausscheidung titrierbarer Säure in den Basalproben des zirkadianen Rhythmus abgeschwächt wurde, was eine höhere Ausscheidung titrierbarer Säure in den Proben während der ersten Stunde rechtfertigen könnte. Der Ursprung des Phosphats könnte auf eine chronische Wirkung der Ernährung oder sogar auf die Knochen zurückzuführen sein, obwohl diese Möglichkeit rein spekulativ ist. Nach der ersten Stunde der NH4Cl-Zufuhr wurde kein Unterschied mehr in der Ausscheidung von TA oder im pH-Wert des Urins zwischen den beiden Gruppen festgestellt.
Die NCit-Gruppe war, ausgehend von einem niedrigeren Ausgangswert von TA, eher in der Lage, die Ausscheidung titrierbarer Säure zu erhöhen als die HCit-Gruppe, was darauf hindeutet, dass in der letzteren Gruppe der Aktivierungsprozess bereits nahe dem Sättigungspunkt war. Die mittlere Ammoniumausscheidung war in beiden Gruppen gleich. Die HCit-Gruppe zeigte jedoch eine frühere Reaktion in Bezug auf die Ammoniumausscheidung, was die Idee unterstützt, dass die Versauerungsmechanismen hyperreaktiv sind, wie es bei chronischer Azidose beobachtet wird. Der Test zeigte, dass die HCit-Gruppe einen großen Teil der Säurelast in der ersten Stunde ausscheidete, während dieses Phänomen bei der NCit-Gruppe später auftrat. Es ist sehr wahrscheinlich, dass dieses Phänomen eine chronische Wirkung der Ernährung bei hypocitraturischen Patienten widerspiegelt. Es ist bekannt, dass bei einer Hypocitraturie mit normaler Ansäuerung des Urins die Faktoren eine natrium- oder tierproteinreiche Ernährung oder eine verringerte gastrointestinale Absorption von Alkalien sind (11).
Die hier erzielten Ergebnisse deuten darauf hin, dass im Verlauf der Lithiasis eine Hypocitraturie mit subtilen Veränderungen in der Ausscheidung von Wasserstoffionen in basalen Situationen einhergeht und möglicherweise das frühere Merkmal eines Ansäuerungsdefekts darstellt, der einer unvollständigen distalen renalen tubulären Azidose vorausgeht. Eine weitere Follow-up-Studie ist erforderlich, um festzustellen, ob diese Patienten in Zukunft eine der Formen der distalen renalen tubulären Azidose aufweisen werden.
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