Im Jahr 2015 gewährte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Venetoclax den Status eines Therapiedurchbruchs für Patienten mit CLL oder SLL, die einen Rückfall erlitten haben, eine Unverträglichkeit oder Refraktärität gegenüber einer früheren Behandlung aufweisen.
Im April 2016 erteilte die FDA die Zulassung für Venetoclax zur Behandlung von Patienten mit CLL, die eine 17p-Deletion (Deletion auf dem kurzen Arm von Chromosom 17) aufweisen und die mit mindestens einer früheren Therapie behandelt wurden. Auf der Grundlage der Gesamtansprechrate wurde die Indikation im Rahmen eines beschleunigten FDA-Zulassungsverfahrens zugelassen.
Die Wirksamkeit von Venetoclax wurde in einer einarmigen klinischen Studie an 106 Teilnehmern mit CLL mit einer 17p-Deletion und mindestens einer vorangegangenen Therapie geprüft. Die Studienteilnehmer nahmen Venetoclax täglich oral ein, beginnend mit 20 mg und steigend über einen Zeitraum von fünf Wochen auf 400 mg. Die Ergebnisse zeigten, dass bei 80 Prozent der Studienteilnehmer eine vollständige oder teilweise Remission ihrer Krebserkrankung eintrat. Die Studie wurde in den USA, Kanada, Frankreich, Deutschland, Polen, dem Vereinigten Königreich und Australien durchgeführt.
Der Antrag für Venetoclax wurde vorrangig geprüft und erhielt eine beschleunigte Zulassung sowie den Status eines Therapiedurchbruchs und eines Arzneimittels für seltene Leiden.
Venetoclax wurde im Dezember 2016 in der Europäischen Union zugelassen.
Im Juni 2018 erteilte die FDA eine reguläre Zulassung für Venetoclax für Menschen mit CLL oder kleinem lymphatischem Lymphom (SLL) mit oder ohne 17p-Deletion, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben.
Die Zulassung basierte auf MURANO (NCT02005471), einer randomisierten (1:1), multizentrischen, offenen Studie zu Venetoclax mit Rituximab (VEN+R) im Vergleich zu Bendamustin mit Rituximab (B+R) bei 389 Teilnehmern mit CLL, die mindestens eine vorherige Therapielinie erhalten hatten. Die Teilnehmer im VEN+R-Arm absolvierten eine 5-wöchige Anlaufphase mit Venetoclax und erhielten dann 24 Monate lang einmal täglich 400 mg Venetoclax, gemessen ab dem Beginn der Rituximab-Therapie. Rituximab wurde nach dem Hochfahren mit Venetoclax begonnen und für 6 Zyklen verabreicht (375 mg/m2 intravenös am Tag 1 des Zyklus 1 und 500 mg/m2 intravenös am Tag 1 der Zyklen 2-6, mit einer Zykluslänge von 28 Tagen). Der Vergleichsarm erhielt 6 Zyklen B+R (Bendamustin 70 mg/m2 an den Tagen 1 und 2 jedes 28-tägigen Zyklus und Rituximab in der oben beschriebenen Dosis und dem oben beschriebenen Zeitplan).
Der Antrag für Venetoclax in Kombination mit Rituximab wurde vorrangig geprüft und erhielt den Status eines Therapiedurchbruchs.
Im November 2018 wurde Venetoclax in den Vereinigten Staaten in Kombination mit Azacitidin oder Decitabin oder niedrig dosiertem Cytarabin für die Behandlung von neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) bei Erwachsenen zugelassen, die 75 Jahre oder älter sind oder Komorbiditäten aufweisen, die eine intensive Induktionschemotherapie ausschließen.
Die beschleunigte Zulassung basierte auf zwei offenen, nicht-randomisierten Studien mit Teilnehmern mit neu diagnostizierter AML, die >= 75 Jahre alt waren oder Komorbiditäten aufwiesen, die eine intensive Induktionschemotherapie nicht zuließen. Die Wirksamkeit wurde anhand der Rate der kompletten Remission (CR) und der Dauer der CR ermittelt.
Studie M14-358 (NCT02203773) war eine nicht-randomisierte, offene klinische Studie zu Venetoclax in Kombination mit Azacitidin (n=67) oder Decitabin (n=13) bei neu diagnostizierten Teilnehmern mit AML. In Kombination mit Azacitidin erreichten 25 Teilnehmer eine CR (37%, 95% CI: 26, 50) mit einer medianen beobachteten Remissionsdauer von 5,5 Monaten (Bereich: 0,4-30 Monate). In Kombination mit Decitabin erreichten 7 Teilnehmer eine CR (54 %, 95 % KI: 25, 81) mit einer mittleren beobachteten Remissionsdauer von 4,7 Monaten (Spanne: 1,0-18 Monate). Die beobachtete Zeit in Remission ist die Zeit vom Beginn der CR bis zum Stichtag der Daten oder dem Rückfall aus der CR. In einer Phase-3-Studie mit Azacitidin und Venetoclax bei unbehandelter akuter myeloischer Leukämie, die nicht für eine Standard-Induktionschemotherapie in Frage kommt, führte die Zugabe von Venetoclax zu Azacitidin zu einer Verbesserung des medianen Gesamtüberlebens (14,7 Monate gegenüber 9,6 Monaten) und zu verbesserten Komplettremissionsraten.
Bei der Studie M14-387 (NCT02287233) handelte es sich um eine nicht randomisierte, offene Studie zu Venetoclax in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin (n=61) bei neu diagnostizierten Teilnehmern mit AML, einschließlich Teilnehmern mit vorheriger Exposition gegenüber einem hypomethylierenden Wirkstoff bei einer vorangegangenen hämatologischen Störung. In Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin erreichten 13 Teilnehmer eine CR (21 %, 95 % KI: 12, 34) mit einer medianen beobachteten Zeit in Remission von 6 Monaten (Bereich: 0,03-25 Monate).
Im Mai 2019 wurde die Zulassung im Rahmen eines beschleunigten Zulassungsverfahrens erweitert, um alle Erwachsenen mit CLL/SLL einzuschließen, unabhängig von der vorherigen Behandlung oder dem Mutationsstatus.
Die Zulassung basierte auf CLL14 (NCT02242942), einer randomisierten (1:1), multizentrischen, offenen, aktiv kontrollierten Studie von Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab (VEN+G) gegenüber Obinutuzumab in Kombination mit Chlorambucil (GClb) bei 432 Teilnehmern mit zuvor unbehandelter CLL mit gleichzeitig bestehenden Erkrankungen.
Der wichtigste Wirksamkeitsnachweis war das progressionsfreie Überleben (PFS), das von einem unabhängigen Prüfungsausschuss bewertet wurde. Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS für Teilnehmer, die VEN+G erhielten, im Vergleich zu denen, die GClb erhielten (HR 0,33; 95% CI: 0,22, 0,51; p<0,0001). Das mediane PFS wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten in beiden Gruppen nicht erreicht. Die Gesamtansprechrate betrug 85 % im VEN+G-Arm gegenüber 71 % im GClb-Arm (p=0,0007). Die Studie zeigte auch statistisch signifikante Verbesserungen bei den Raten der Negativität der minimalen Resterkrankung (weniger als eine CLL-Zelle pro 104 Leukozyten) in Knochenmark und peripherem Blut. Die Daten zum Gesamtüberleben waren bei dieser Analyse noch nicht ausgereift.
Die FDA nutzte für diesen Antrag das Real-Time Oncology Review and Assessment Aid Pilot Program und gewährte eine vorrangige Prüfung sowie die Ausweisung als Orphan Drug und als bahnbrechende Therapie. Die Zulassung wurde 3,7 Monate vor dem Datum des Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) erteilt.