Vier-Faktor-Prothrombinkomplex-Konzentrat für die dringende Umkehrung von Vitamin-K-Antagonisten bei Patienten mit schweren Blutungen

Vitamin-K-Antagonisten (VKA) wie Warfarin werden häufig zur Vorbeugung und Behandlung von arteriellen und venösen Thrombosen eingesetzt. Obwohl orales oder intravenöses Vitamin K und gefrorenes Frischplasma häufig eingesetzt werden, um die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin bei Patienten mit Blutungen aufzuheben, hat dieser Ansatz wichtige Einschränkungen. Die Wiederherstellung der Hämostase mit Vitamin K hängt von der hepatischen Synthese der Vitamin-K-abhängigen gerinnungshemmenden Proteine, der Faktoren II (Prothrombin), VII, IX und X ab, ein Prozess, der >6 Stunden dauert. Gefrorenes Frischplasma bietet eine unmittelbare Quelle für funktionelle Vitamin-K-abhängige Gerinnungsproteine, doch sind oft große Mengen erforderlich, um das internationale normalisierte Verhältnis (INR) zu normalisieren. Dies kann problematisch sein, da das Anpassen der Blutgruppe, das Auftauen und die Infusion von gefrorenem Frischplasma Zeit in Anspruch nimmt und die großen Volumina zu einer Flüssigkeitsüberlastung führen können, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Herz- oder Nierenfunktion.

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Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC) bietet eine Alternative zu gefrorenem Frischplasma zur Umkehrung der VKA-induzierten Koagulopathie (Tabelle). Ursprünglich als Quelle für Faktor IX zur Behandlung von Patienten mit Hämophilie B entwickelt, enthält 3-Faktor-PCC die Faktoren II, IX und X, aber wenig oder keinen Faktor VII. Im Gegensatz zur 3-Faktor-PCC enthält die 4-Faktor-PCC auch erhebliche Mengen an Faktor VII. Sowohl 3- als auch 4-Faktor-PCC enthalten Protein C und Protein S, und einige können auch geringe Mengen Heparin enthalten, das hinzugefügt wird, um die Aktivierung der Gerinnungsproteine zu verhindern.

PCC enthält die Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsproteine in gefriergetrockneter Form und ist bei Raumtemperatur mehrere Jahre lagerfähig. Ein Auftauen oder eine Blutgruppenanpassung ist nicht erforderlich, und nach der Rekonstitution mit einer kleinen Menge sterilen Wassers (20-40 ml) kann PCC schnell und ohne Risiko einer Flüssigkeitsüberlastung verabreicht werden. Zu den weiteren Vorteilen von PCC gegenüber gefrorenem Frischplasma gehört ein vernachlässigbares Risiko einer Virusübertragung und einer transfusionsbedingten akuten Lungenverletzung.1 Mögliche Nachteile von PCC sind die im Vergleich zu gefrorenem Frischplasma höheren Kosten und ein geringes Risiko thromboembolischer Komplikationen.2 Sowohl Plasma als auch PCC erfordern die gleichzeitige Verabreichung von Vitamin K für eine nachhaltige Warfarin-Umkehr, da die Halbwertszeit von Faktor VII, einem wichtigen Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktor, nur 6 bis 8 Stunden beträgt, während Warfarin eine Halbwertszeit von mehreren Tagen hat.

In den aktuellen Leitlinien wird 4-Faktor-PCC für Situationen empfohlen, in denen eine rasche Umkehr der VKA-induzierten Koagulopathie erforderlich ist, z. B. bei Patienten, die dringend operiert werden müssen, oder bei Patienten mit einer lebensbedrohlichen Blutung.1,35 Wenn 4-Faktor-PCC nicht zur Verfügung steht, kann 3-Faktor-PCC verwendet werden, und einige Kliniker ergänzen sie mit gefrorenem Frischplasma oder geringen Mengen rekombinanten aktivierten Faktors VII (Faktor VIIa) als Quelle für Faktor VII. Nicht aktivierte PCC wird gegenüber aktivierter PCC, die sowohl Faktor VIIa als auch die Faktoren II, IX und X enthält, oder rekombinantem Faktor VIIa bevorzugt, da das Risiko thromboembolischer Ereignisse bei nicht aktivierten Produkten wahrscheinlich geringer ist.6,7 Außerdem ersetzt rekombinanter Faktor VIIa nur eines der vier Vitamin-K-abhängigen gerinnungsfördernden Proteine.

Was spricht für die Verwendung von PCC zur Umkehrung einer VKA-induzierten Koagulopathie? Zwei kleine randomisierte, kontrollierte Studien, an denen <60 Patienten teilnahmen, deuten darauf hin, dass PCC die VKA-induzierte Koagulopathie schneller aufhebt als Vitamin K oder gefrorenes Frischplasma, aber sie waren nicht aussagekräftig genug, um eine Verbesserung der klinischen Ergebnisse zu zeigen.8,9 Daher stammten die meisten Belege für die Verwendung von PCC zur Umkehrung der VKA-Koagulopathie bisher aus Beobachtungsstudien.2,1013 In dieser Ausgabe von Circulation berichten Sarode et al.14 über die Ergebnisse einer offenen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie, in der eine 4-Faktoren-PCC mit gefrorenem Frischplasma zur dringenden Umkehrung einer VKA-assoziierten Koagulopathie bei 216 Patienten mit akuten Blutungen verglichen wurde. Trotz der bescheidenen Stichprobengröße und der Tatsache, dass an der Studie 69 Zentren in den Vereinigten Staaten und Osteuropa teilnahmen, dauerte die Studie >2 Jahre.15 Alle Patienten erhielten intravenöses Vitamin K, und die Dosen von PCC und die Anzahl der infundierten Plasmaeinheiten wurden auf der Grundlage des individuellen Körpergewichts und der INR-Ausgangswerte berechnet. Mehr als 60 % der Patienten wiesen gastrointestinale oder andere nicht sichtbare Blutungen auf, und >10 % hatten intrakranielle Blutungen. Koprimäre Endpunkte waren die Wirksamkeit der hämostatischen Reaktion während des 24-Stunden-Zeitraums nach Beginn der Studienbehandlung und der Anteil der Patienten, die innerhalb von 30 Minuten nach Abschluss der Studieninfusion einen INR-Wert von ≤1,3 erreichten. Die Ergebnisse wurden unabhängig von einem Expertenausschuss beurteilt, der gegenüber der Behandlungszuweisung verblindet war.

Die mediane Dauer der PCC-Verabreichung betrug 17 Minuten im Vergleich zu 148 Minuten bei den Patienten, die frisches gefrorenes Plasma erhielten, und die entsprechenden Infusionsvolumina betrugen 99,4 bzw. 813,5 ml. Der Anteil der Patienten, bei denen innerhalb von 24 Stunden eine wirksame Hämostase erreicht wurde, war in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich (72,4 % gegenüber 65,4 %; Nichtunterlegenheit P=0,0045). Der Anteil der Patienten in der PCC-Gruppe, die innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung der Infusion einen INR ≤1,3 erreichten, lag bei 62,2 % und damit unter den 93,0 %, die in einer früheren Beobachtungsstudie mit demselben PCC-Protokoll11 beobachtet wurden, aber immer noch deutlich über den 9,6 % in der Plasmagruppe; ein Unterschied, der auch nach 24 Stunden noch bestand. In der Untergruppe der Patienten mit sichtbaren oder muskuloskelettalen Blutungen erreichten 82,6 % der mit PCC behandelten Patienten nach 4 Stunden eine wirksame Hämostase, verglichen mit 50,0 % in der Plasmagruppe (P=0,02). Die Sicherheitsprofile von PCC und gefrorenem Frischplasma waren vergleichbar, ebenso wie die Raten thromboembolischer Ereignisse (7,8 % bzw. 6,4 %), die durchschnittliche Anzahl der transfundierten Einheiten gepackter roter Blutkörperchen (1,4 bzw. 1,2) und die mediane Dauer des Krankenhausaufenthalts. In der PCC-Gruppe traten weniger behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse auf als in der Plasmagruppe (9,7 % bzw. 21,1 %). Es gab 10 Todesfälle in der PCC-Gruppe und 5 in der Gruppe, die gefrorenes Frischplasma erhielt, aber nur 1 Todesfall wurde als behandlungsbedingt eingestuft.

Was bedeutet die Studie von Sarode et al14 für die klinische Praxis? Erstens untermauert der Befund einer schnelleren Umkehrung des INR mit einer 4-Faktoren-PCC als mit Plasma die Leitlinie, die bei Patienten, die eine dringende Umkehrung einer VKA-assoziierten Koagulopathie benötigen, PCC gegenüber gefrorenem Frischplasma bevorzugt.1,35 Obwohl die schnellere Umkehrung der Antikoagulation, die mit einer 4-Faktoren-PCC erreicht wurde, nicht zu einer effektiveren Hämostase nach 24 Stunden oder zu einer allgemeinen Verbesserung der klinischen Ergebnisse führte, stützen die hämostatische Verbesserung in der Untergruppe der Patienten mit muskuloskelettalen oder offenen Blutungen und eine geringere Inzidenz von Flüssigkeitsüberladung diese Schlussfolgerung. Im Einklang mit dieser Empfehlung hat die US-amerikanische Food and Drug Agency Kcentra (CSL Behring) zugelassen, das 4-Faktoren-PCC, das in der Studie von Sarode et al.14 zur dringenden Umkehrung der Warfarin-assoziierten Koagulopathie bei Patienten mit akuten schweren Blutungen verwendet wurde.16

Zweitens unterstreichen die in dieser Studie gemeldete Gesamtrate von 7 % bis 8 % thromboembolischer Ereignisse und die Rate von 3 % bis 4 % behandlungsbedingter Thromboembolien die Bedeutung einer angemessenen Anwendung von PCC bei Patienten mit VKA-assoziierter Koagulopathie. Obwohl es keine direkten Beweise dafür gibt, dass PCC oder gefrorenes Frischplasma Thrombosen verursachen, gibt es erhebliche Hinweise darauf, dass die Umkehrung der antithrombotischen Therapie bei Risikopatienten mit einem Anstieg der thromboembolischen Ereignisse verbunden ist. Daher erscheint es sinnvoll, die Verwendung von PCC oder gefrorenem Frischplasma auf Patienten mit schweren oder lebensbedrohlichen Blutungen oder auf Patienten zu beschränken, die dringend operiert werden müssen.

Welche Fragen sind noch offen? Erstens ist die optimale PCC-Dosis für die Umkehrung einer VKA-assoziierten Koagulopathie nach wie vor ungewiss.17 Obwohl Sarode et al.14 4-Faktor-PCC in Dosen von 25 bis 50 IE Faktor IX pro Kilogramm Körpergewicht verabreichten, hatten 30 Minuten nach der Medikamenteninfusion noch 37,8 % der Patienten INR-Werte >1,3. Es ist ungewiss, ob höhere Dosen von PCC bei einem größeren Anteil der Patienten zu einer INR-Korrektur geführt hätten. Die Ergebnisse von zwei kürzlich abgeschlossenen, aber noch unveröffentlichten Studien zum Vergleich von 4-Faktor-PCC mit Plasma zur Umkehrung der VKA-assoziierten Koagulopathie bei Patienten, die dringende chirurgische oder invasive Eingriffe benötigen (Clinical Trial Registration NCT00618098 und NCT00803101), könnten zur Klärung dieser Frage beitragen.

Zweitens müssen wir noch wissen, ob PCC die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit VKA-assoziierter Koagulopathie, die schwere Blutungen aufweisen, verbessert. Die derzeit verfügbaren Daten beschränken sich auf Beobachtungsstudien, bei denen es zu Verwechslungen kommen kann und die keine zuverlässigen Beweise für die Wirksamkeit oder Sicherheit liefern, sowie auf kleine randomisierte Studien.

Die Studie von Sarode et al14 hat wichtige Auswirkungen auf die künftige Forschung. Die Einführung mehrerer neuer oraler Antikoagulanzien als Alternativen zu VKA hat die Aufmerksamkeit auf den Bedarf an wirksamen Umkehrmitteln für die Behandlung von Patienten mit schweren Blutungen oder solchen, die dringend eine Operation oder einen Eingriff benötigen, gelenkt. Sowohl für Dabigatran als auch für orale Faktor-Xa-Inhibitoren wurden spezifische Gegenmittel entwickelt, deren Wirksamkeit und Sicherheit jedoch noch nicht nachgewiesen wurde.18,19 Studien mit Umkehrmitteln bei Patienten mit schweren Blutungen sind eine Herausforderung, da es bei diesen Patienten schwierig sein kann, innerhalb des erforderlichen Zeitrahmens eine Einwilligung zu erhalten – ein Faktor, der wahrscheinlich zur langsamen Rekrutierung in der Studie von Sarode et al.14 beigetragen hat. Idealerweise sollten Studien mit Umkehrmitteln nicht nur feststellen, ob die Behandlung zu einer schnelleren Normalisierung der Gerinnungstests führt, sondern auch bewerten, ob dies wiederum die klinischen Ergebnisse verbessert. Es sind große klinische Studien erforderlich, um Verbesserungen der klinischen Ergebnisse nachzuweisen. Solche Studien stehen bei Patienten mit VKA-assoziierten Blutungen noch aus, und bei Patienten, die die neuen oralen Antikoagulanzien einnehmen, ist dies noch unwahrscheinlicher, da diese Wirkstoffe mit weniger Blutungen, insbesondere intrakraniellen Blutungen, verbunden sind als Warfarin.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Studie von Sarode et al.14 die erste streng konzipierte, sorgfältig durchgeführte, randomisierte, kontrollierte Studie ist, die zeigt, dass 4-Faktor-PCC bei mit Warfarin behandelten Patienten mit akuten Blutungen zu einer schnelleren Normalisierung des INR führt als gefrorenes Frischplasma. Darüber hinaus zeigt die Studie eine Verbesserung der Hämostase durch PCC bei einer Untergruppe dieser Patienten. Diese Ergebnisse untermauern die aktuellen Leitlinien, die bei der Behandlung von VKA-assoziierter Koagulopathie bei Patienten mit schweren oder lebensbedrohlichen Blutungen 4-Faktor-PCC gegenüber gefrorenem Frischplasma den Vorzug geben. Diese Studie bietet auch einen Rahmen für die zukünftige Bewertung von Umkehrmitteln bei Patienten, die mit neuen oralen Antikoagulanzien behandelt werden.

Fußnoten