Wachstum bei Jungen mit 45,X/46,XY-Mosaizismus: Auswirkung einer Wachstumshormonbehandlung auf das natürliche Wachstum

Abstract

45,X/46,XY-Mosaizismus ist eine seltene Geschlechts-Chromosomenstörung der Geschlechtsentwicklung. Kleinwuchs ist ein Hauptmerkmal von Jungen mit dieser Erkrankung. Wahrscheinlich tragen verschiedene Ursachen zur Wachstumsstörung bei. Zur Behandlung von Kleinwuchs bei Jungen mit 45,X/46,XY-Mosaik wurde Wachstumshormon (GH) verabreicht, aber es liegen widersprüchliche Daten vor. Hier werden spontane Wachstumsmuster sowie kurz- und langfristige Nachuntersuchungen während der GH-Therapie bei diesen Patienten untersucht. Kurz- und mittelfristige Daten zeigten eine Verbesserung des Wachstumsmusters bei GH-behandelten Jungen, vor allem wenn die Hormontherapie früh begonnen wurde, während die langfristige Nachbeobachtung bei GH-behandelten und unbehandelten Patienten eine ähnliche Erwachsenengröße ergab. Individuelle biologische Faktoren (z. B. unterschiedliche Chromosomenzusammensetzung, unterschiedlicher Mosaizismus in verschiedenen Geweben, beeinträchtigter pubertärer Wachstumsschub), inhomogene GH-Dosen und unterschiedliches Alter bei Therapiebeginn können zu den unterschiedlichen Ergebnissen beitragen. So kann eine frühe GH-Therapie in pharmakologischen Dosen das Wachstumsmuster von kleinen Jungen mit 45,X/46,XY-Mosaik verbessern, aber die Daten zur Körpergröße im Erwachsenenalter sind enttäuschend. Die Auswertung größerer Patientenstichproben, die mit homogenen Dosen behandelt werden, und Langzeit-Follow-up-Studien zur Bewertung der Körpergröße und Sicherheit im Erwachsenenalter sind erforderlich, um endgültige Schlussfolgerungen zur GH-Therapie bei Jungen mit 45,X/46,XY-Mosaik zu ziehen.

© 2015 S. Karger AG, Basel

Der Begriff „Störungen der Geschlechtsentwicklung“ (DSD) definiert eine Gruppe von angeborenen Erkrankungen, bei denen die Entwicklung des chromosomalen, gonadalen oder anatomischen Geschlechts atypisch ist. Unter den verschiedenen DSD-Bedingungen gibt es Geschlechtschromosomen-DSD, die auf numerische oder strukturelle Anomalien der Geschlechtschromosomen zurückzuführen sind. 45,X/46,XY-Mosaizismus ist eine seltene Geschlechtschromosomen-DSD, die mit einem breiten Spektrum klinischer Phänotypen einhergeht, die von normalem männlichen Aussehen bis zu einem fast weiblichen Phänotyp reichen, einschließlich Babys mit offenkundiger genitaler Zweideutigkeit und Stigmata des Turner-Syndroms; die letztgenannte Form wird auch als gemischte Gonadendysgenesie (MGD) bezeichnet. Das Aufzuchtgeschlecht kann aufgrund des Aussehens der Genitalien bei der Geburt männlich oder weiblich sein, doch wurde in den letzten Jahren bei Säuglingen mit uneindeutigen Genitalien eine Präferenz für die Zuweisung des männlichen Geschlechts festgestellt. Der prozentuale Anteil von 45,X-Zellen im Urogenitalkamm während des kritischen Zeitfensters der SRY-Aktivität spielt wahrscheinlich eine Hauptrolle bei der anormalen Geschlechtsbestimmung und Differenzierung der Gonaden in diesem Zustand. Tatsächlich könnten die vom SRY-Gen der normalen 46,XY-Zelllinie produzierten Transkripte durch die 45,X-Zelllinie verdünnt werden. Daher können variable Werte unterhalb der kritischen Schwelle, die für die Hodenbildung erforderlich ist, das vielfältige klinische Spektrum der MGD bestimmen, das in der Regel durch einen dysgenetischen Hoden und eine kontralaterale Streak-Gonade gekennzeichnet ist.

Obwohl der Kleinwuchs bei Jungen mit 45,X/46,XY-Mosaik wahrscheinlich nicht auf einen Wachstumshormonmangel (GH) zurückzuführen ist, wurde eine GH-Behandlung durchgeführt, die in kurzfristigen Follow-up-Studien einen gewissen Nutzen für das Wachstumsmuster zeigte. Die Langzeitergebnisse dieser Behandlung scheinen jedoch enttäuschend zu sein.

In diesem Artikel werden das spontane Wachstumsmuster von Jungen mit 45,X/46,XY-Mosaik und die Auswirkungen der GH-Behandlung kurz dargestellt.

Spontanwachstumsmuster bei Jungen mit 45,X/46,XY-Mosaizismus

Bei einigen Individuen kann eine Wachstumsstörung das einzige klinische Merkmal von ansonsten phänotypisch normalen Männern sein, was darauf hindeutet, dass eine Karyotypisierung bei allen Jungen mit ungeklärtem Kleinwuchs gewährleistet werden sollte, wie es bei Mädchen empfohlen wird. Mindestens 50 Metaphasen sollten ausgewertet werden, um einen niederfrequenten Mosaizismus in peripheren Blutzellen auszuschließen.

Individuelle Erwachsenenhöhen (AH) von GH-unbehandelten erwachsenen Männern (n = 22) aus aktuellen Literaturdaten sind in Tabelle 1 dargestellt und in Abbildung 1 zusammengefasst. Während einige Männer eine AH erreichten, die nahe am oder über dem normalen Mittelwert und ihrer mittleren elterlichen Körpergröße (MPH) lag, wies die Mehrheit einen starken Kleinwuchs auf (Tabelle 1). Tatsächlich liegt der mittlere AH-Wert von spätpubertären/jungen erwachsenen Männern mit 45,X/46,XY-Mosaizismus mehr als 2,5 SD unter dem normalen Mittelwert (Abb. 1). Darüber hinaus lag der AH signifikant unter dem MPH, wenn der letztgenannte Parameter angegeben wurde (161,0 ± 9,9 bzw. 178,2 ± 7,3 cm; n = 9, p = 0,007) (Tabelle 1). In der Studie von Martinerie et al. war AH unabhängig vom Fehlen oder Vorhandensein einer intrauterinen Wachstumsverzögerung und von spontaner oder induzierter Pubertät. Somit scheint der Kleinwuchs im Erwachsenenalter die Folge eines geringen linearen Wachstums während der präpubertären Jahre und eines stark beeinträchtigten pubertären Wachstumsschubs zu sein.

Ein Erfassungsfehler ist wahrscheinlich vorhanden, da Jungen mit 45,X/46,XY-Mosaizismus, normal entwickelten Genitalien und nicht grob beeinträchtigtem Wachstumsmuster gewöhnlich nicht diagnostiziert werden. Darüber hinaus ist die langfristige Nachbeobachtung von Babys mit normalem Phänotyp, die durch pränatale Diagnose identifiziert wurden, weitgehend unbekannt.

Ursachen für Kleinwuchs bei Jungen mit 45,X/46,XY-Mosaizismus

Ein GH-Mangel wurde bei Jungen mit 45,X/46,XY-Mosaizismus selten festgestellt. Ein klassischer GH-Mangel tritt bei dieser Störung wahrscheinlich nicht auf, was durch die normale GH-Reaktion auf Provokationsreize bestätigt wird. Obwohl angemessene IGF1-Werte für ein verzögertes Knochenalter berichtet wurden, sind in anderen Studien niedrig-normale oder leicht reduzierte IGF1-Konzentrationen dokumentiert worden, was auf eine gewisse GH-Resistenz schließen lässt. Diese Hypothese scheint durch die Feststellung gestützt zu werden, dass die Serum-IGF1-Werte während der GH-Behandlung in pharmakologischen Dosen im Normalbereich blieben.

Wie bei Mädchen mit Turner-Syndrom spielt die SHOX-Gen-Haploinsuffizienz in der 45,X-Zelllinie wahrscheinlich eine Rolle bei der Wachstumsbeeinträchtigung und kann die beobachtete Wachstumsverbesserung während der GH-Verabreichung erklären. In der Tat profitieren sowohl Mädchen mit Turner-Syndrom als auch Kinder mit nicht-chromosomaler SHOX-Haploinsuffizienz von einer GH-Behandlung. Unbehandelte Jungen mit 45,X/46,XY-Mosaizismus erreichen jedoch einen mittleren AH-Wert (Tabelle 1), der höher ist als bei unbehandelten oder mit GH behandelten Patienten mit Turner-Syndrom , was darauf hindeutet, dass andere Faktoren eine Rolle spielen.

Der Verlust des Y-Chromosoms in der 45,X-Zelllinie und der daraus resultierende Verlust möglicher Y-chromosomaler Wachstumsgene könnte zur Wachstumsstörung beitragen. In diesem Zusammenhang ist zu bedenken, dass der Karyotyp der peripheren Blutzellen keine Vorhersage über die Chromosomenzusammensetzung anderer Körpergewebe (z.B. der Wachstumsplatte) trifft und phänotypische Merkmale unabhängig vom Anteil der 45,X-Zellen im Lymphozyten-Karyotyp sind.

Die pränatale Wachstumsstörung ist ein anerkannter Faktor, der das postnatale Längenwachstum beeinflusst, aber es wurde kein Unterschied zwischen Jungen mit 45,X/46,XY-Mosaizismus und intrauterinen Wachstumsretardierungen im Vergleich zu denen mit normalem pränatalem Wachstumsmuster gefunden.

Präpubertäre (hauptsächlich während der so genannten Minipubertät) und pubertäre Beeinträchtigungen der gonadalen Steroidsekretion können zu einer Wachstumsverlangsamung in der Kindheit und zu einem beeinträchtigten pubertären Wachstumsschub beitragen, aber eine Androgensubstitutionstherapie hat das Wachstumsmuster nicht verbessert.

Schließlich haben einige Autoren vermutet, dass bei Kindern mit Nicht-Turner-SHOX-Haploinsuffizienz die pubertäre Knochenreifung aufgrund einer schädlichen Wirkung gonadaler Steroide rasch voranschreiten kann, was zu einer vorzeitigen Wachstumsplattenfusion, einem beeinträchtigten pubertären Wachstum und einem Verlust des Höhenpotenzials führt. Diese Phase des Wachstumsversagens wurde jedoch nicht bestätigt; in jüngster Zeit wurde kein Unterschied im Fortschritt der pubertären Stadien im Vergleich zur Referenzpopulation berichtet, was darauf hindeutet, dass sowohl der Zeitpunkt als auch das Tempo der Pubertät bei Kindern mit SHOX-Haploinsuffizienz und adäquater Keimdrüsenfunktion normal sind. Daher sollte der Nettoeffekt der 45,X-bezogenen SHOX-Haploinsuffizienz auf die pubertäre Wachstumsbeeinträchtigung bei Männern mit 45,X/46,XY-Mosaizismus hervorgehoben werden.

Zusammenfassend sind die Ursachen der Wachstumsbeeinträchtigung bei Kindern mit 45,X/46,XY-Mosaizismus nicht vollständig bekannt, aber wahrscheinlich wirken verschiedene Faktoren zusammen.

Wirkungen der GH-Behandlung bei Jungen mit 45,X/46,XY-Mosaizismus

Das Ansprechen auf eine GH-Behandlung bei Jungen mit 45,X/46,XY-Mosaizismus und Kleinwuchs wurde in einer begrenzten Anzahl von Studien untersucht, an denen nur wenige Patienten oder Einzelfallberichte teilnahmen (Tabelle 2). Häufig wurde die Therapie in einem späten chronologischen Alter begonnen, und einige Autoren lieferten keine Ergebnisdaten. Es wurden unterschiedliche GH-Dosen verwendet, die von physiologischen bis zu pharmakologischen Dosen reichten.

Unter den 6 von Richter-Unruh et al.

Ein Junge wurde ∼5 Jahre lang behandelt, und seine Körpergröße stieg von -2,68 SD zu Beginn der Therapie (im Alter von 10,5 Jahren) auf -1,34 SD mit 15,3 Jahren. Der andere Junge wurde im Alter von 14,5 Jahren für 10,8 Monate behandelt, und seine Körpergröße verbesserte sich nicht (Tabelle 2). Bei beiden Patienten lag die Beinahe-AH unter ihrer MPH (Tabelle 2). Martinerie et al. beschrieben die Entwicklung der Körpergröße von 13 Jungen, die über einen Zeitraum von durchschnittlich 6,5 Jahren mit GH behandelt wurden; es wurde kein signifikanter Unterschied in der AH im Vergleich zu einer unbehandelten Gruppe festgestellt (157,0 ± 2,3 vs. 156,6 ± 4,2 cm); nur 5 Patienten wurden früh behandelt (im Alter zwischen 4 und 7 Jahren), und 4 Jungen dieser Untergruppe erreichten AH. Es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den früh behandelten Jungen und den nach dem chronologischen Alter von 10 Jahren behandelten Jungen (n = 8) festgestellt (157,0 ± 5,2 bzw. 155,9 ± 6,5 cm), aber GH wurde im Vergleich zu anderen Studien in relativ niedrigen Dosen verabreicht (0,17-0,24 mg/kg/Woche), und die GH-Dosis wurde nicht an den IGF1-Spiegel angepasst. Unter den von Tosson et al. beschriebenen Jungen erreichten 3 GH-behandelte Patienten AH (Tabelle 2); sie blieben etwa 17 cm unter ihrem MPH (164,2 vs. 180,9 cm). In dieser Studie wurde die GH-Behandlung zwischen 7,7 und 11,5 Jahren begonnen, aber die Gesamtdauer der Behandlung war nicht verfügbar, und die GH-Dosis wurde nur für einen Jungen angegeben (Tabelle 2). Die AH der behandelten Jungen war ähnlich wie die der 3 unbehandelten Kinder (159,1 ± 8,7 bzw. 162,5 ± 3,8 cm). Die veröffentlichten Daten von GH-behandelten Männern mit 45,X/46,XY-Mosaik sind in Abbildung 1 zusammengefasst. Der mittlere AH-Wert der mit GH behandelten Patienten liegt mehr als 2 SD unter dem normalen Mittelwert und unterscheidet sich nicht signifikant von dem der unbehandelten Probanden (Abb. 1).

Die kurz- bis mittelfristigen Ergebnisse deuten also auf eine gewisse Wirksamkeit der GH-Behandlung bei der Verbesserung des Wachstumsmusters von Jungen mit 45,X/46,XY-Mosaik hin, während die Daten zum AH-Wert bisher enttäuschend sind.

Gonadenkrebsrisiko und GH-Behandlung

Bei Personen mit 45,X/46,XY-Mosaizismus erhöht das Vorhandensein einer bestimmten Region auf dem Y-Chromosom (Gonadoblastom-Locus auf dem Y-Chromosom) das Risiko für die Entwicklung von bösartigen Keimzelltumoren in der Umgebung dysgenetischer Keimdrüsen (13 % im Falle einer milden Undervirilisierung; 52 % im Falle eines offenkundig ambigen Phänotyps). Darüber hinaus zeigte eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung, dass die standardisierte Inzidenzrate für Krebs bei mit GH behandelten Personen signifikant erhöht war (2,74; 95 % CI 1,18-5,41), was einige Bedenken hinsichtlich der langfristigen Sicherheit der GH-Behandlung aufkommen ließ. Die Autoren kamen jedoch zu dem Schluss, dass mehrere Störfaktoren und Verzerrungen ihre Analyse beeinträchtigen können, und dass derzeit kein erhöhtes Risiko für Hodenkrebs festgestellt wurde.

Leider fehlt eine prospektive Bewertung des Hodenkrebsrisikos bei GH-behandelten Männern mit 45,X/46,XY-Mosaik, und jede Schlussfolgerung zu diesem Aspekt sollte zum jetzigen Zeitpunkt vorsichtig sein. Zumindest eine regelmäßige klinische und sonographische Untersuchung der Gonaden, wenn nicht sogar deren Entfernung, scheint ratsam zu sein.

Zukunftsträchtig

Einige individuelle biologische Faktoren (z.B. abnorme Chromosomenkonstitution, unterschiedlicher Mosaizismus zwischen den verschiedenen Geweben, niedriges Geburtsgewicht, beeinträchtigtes pubertäres Wachstum, variable GH-Empfindlichkeit, etc.) und behandlungsbedingte Probleme (z. B. unterschiedliches Alter bei Beginn der GH-Behandlung, keine homogenen GH-Dosen, nicht an den IGF1-Spiegel angepasste GH-Dosen) können den Kleinwuchs und die unterschiedlichen Ergebnisse der GH-Therapie bei 45,X/46,XY-Mosaik erklären. Die folgenden Punkte sollten berücksichtigt werden, um das Wachstumsmanagement dieser Jungen zu verbessern:

– Die Ursachen der Wachstumsstörung sollten besser definiert werden, da sie die Grundlage für einen angemesseneren therapeutischen Ansatz bilden.

– Eine Karyotypisierung sollte bei allen männlichen Kindern mit ungeklärtem Kleinwuchs in Betracht gezogen werden, um die Jungen mit diesem Mosaizismus, aber ohne phänotypische Merkmale einer MGD zu individualisieren.

– Eine GH-Behandlung sollte so bald wie möglich nach der Diagnose begonnen werden, wenn ein Kleinwuchs vorliegt, oder sobald sich die Wachstumskurve verlangsamt, um das Wachstumsmuster vor dem Einsetzen der Pubertät zu optimieren.

– Supraphysiologische GH-Dosen sind wahrscheinlich erforderlich, wie beim Turner-Syndrom und der SHOX-Haploinsuffizienz, aber es müssen spezifische Studien entwickelt werden, die sich mit der Beziehung zwischen Dosis und Wachstumsreaktion beschäftigen.

– Es sollten Strategien entwickelt werden, um das Wachstum während der Pubertät zu optimieren, da ein stark beeinträchtigter pubertärer Wachstumsschub einen größeren Beitrag zur Kleinwüchsigkeit im Erwachsenenalter zu leisten scheint, aber es liegen keine Erfahrungen zu diesem Thema vor.

– Es sollten Überwachungsstudien durchgeführt werden, um die Sicherheit der GH-Behandlung besser zu definieren, vor allem im Hinblick auf das Risiko von Hodenkrebs.

Schließlich sollte eine größere Anzahl von Patienten in multizentrischen prospektiven Studien mit langer Nachbeobachtung bis zum Erreichen der AH untersucht werden, um klarere Kriterien für die wachstumsfördernde(n) Therapie(n) bei dieser DSD zu erreichen und bessere Hinweise für die Praxis zu geben.

Acknowledgement

Diese Arbeit wurde unter der Schirmherrschaft der Italienischen Gesellschaft für Pädiatrische Forschung erstellt.

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