Abstract
Tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) applikointi hiiren iholle johtaa epidermaalisen ornitiinidekarboksylaasin (ODC; EC 4.1.1.17) aktiivisuus, fenotyyppinen muutos, jonka on ehdotettu olevan olennainen ihokasvainten edistämisessä. TPA:n aiheuttama ODC-aktiivisuuden induktio estettiin käsittelemällä ihoa etukäteen prostaglandiinisynteesin estäjillä järjestyksessä indometasiini > naprokseeni > flufenamiinihappo > asetyylisalisyylihappo. Sitä vastoin deksametasoni, steroidinen tulehduskipulääke, oli tehoton 280 nmol:n annoksella.
Indometasiinin ODC-induktiota estävä vaikutus todettiin spesifiseksi. Indometasiinin 280-nmol-annos, joka esti ODC-aktiivisuuden induktion 80 %:lla, ei estänyt S-adenosyylimetioniinidekarboksylaasi- ja syklisen adenosiini-3′:5′-monofosfaattifosfodiesteraasi (EC 3.1.4.17) -aktiivisuuden induktiota TPA:lla. Lisäksi indometasiinihoito ei vaikuttanut normaaliin epidermiksen proteiini- eikä DNA-synteesiin.
Prostaglandiinisynteesin estäjien aiheuttama TPA:n aiheuttaman ODC-aktiivisuuden induktion esto kumottiin kokonaan, kun TPA:n kanssa annettiin samanaikaisesti noin 25-100 nmol prostaglandiineja E1-, E2- ja D2-valmisteita tai prostaglandiini I2:n 6,9-tioanalogia. Sitä vastoin prostaglandiinit F1α ja F2α, 6-keto-prostaglandiini F1α tai arakidonihappo jopa 100 nmol:n annoksina olivat tehottomia. 17 nmol TPA:n antaminen johti prostaglandiini E:n ja F:n epidermaalisten pitoisuuksien noin 3-kertaiseen nousuun, ja tämä nousu estettiin esikäsittelyllä 280 nmol indometasiinilla.
280 nmol indometasiinia ennen jokaista TPA-käsittelyä esti merkittävästi ihon papillooman muodostumisen. Prostaglandiini E2 ei yksinään kyennyt indusoimaan epidermiksen ODC-aktiivisuutta eikä edistämään ihokasvaimia aloitus-/edistämiskokeessa. Prostaglandiini E2:n havaittiin kuitenkin voimistavan TPA:n aiheuttamaa ODC-aktiivisuutta.
Havainnot siitä, että indometasiinin antaminen ennen TPA-hoitoa estää prostaglandiinien kertymistä, ODC-aktiivisuuden induktiota ja ihopapilloomien muodostumista, viittaavat siihen, että a) prostaglandiinit E1, E2, D2 ja I2 voivat olla osallisina TPA:n aiheuttamassa ODC-aktiivisuuden induktiossa ja että b) TPA:n indusoima ODC-aktiivisuus voi olla tärkeä osa ihokasvainten edistämismekanismia.