El 18 de junio, Alexander Hamilton -líder revolucionario, luego redactor de la Constitución y previsor secretario del Tesoro, y ahora exitoso abogado y político neoyorquino- recibió una nota cortés pero perentoria de Aaron Burr, vicepresidente de los Estados Unidos. Burr llamó la atención de Hamilton sobre una carta que se había publicado en un periódico de Albany dos meses antes. Esa carta, de un médico llamado Charles D. Cooper, decía que Hamilton había calificado a Burr de «hombre peligroso y al que no se le deben confiar las riendas del gobierno» (Burr se había postulado sin éxito para gobernador de Nueva York en ese momento) y que había expresado en privado «una opinión aún más despreciable» del vicepresidente. Burr exigió saber: ¿Era esto cierto?
En su respuesta dos días después, Hamilton se negó a responder a la pregunta de Burr. Sin que se le dijera exactamente lo que se le acusaba de decir, explicó Hamilton, no podía confirmar o negar la acusación. Burr no quedó satisfecho con esta respuesta y la correspondencia entre los dos hombres se volvió cada vez más irritante. Burr lanzó un desafío; se reclutaron segundos; se concertó una cita.
A medida que se acercaba el día señalado, ambos hombres pusieron en orden sus asuntos y redactaron cartas para sus seres queridos. El 4 de julio, tanto Burr como Hamilton asistieron a una reunión festiva de la Sociedad de Cincinnati, una organización patriótica. Hamilton, presidente del grupo, bebía con ganas y cantaba una vieja canción militar, mientras que Burr se mostraba callado y retraído.
En la mañana del 11 de julio Burr y Hamilton se encontraron en un campo de Weehawken, Nueva Jersey, el mismo lugar donde el hijo de Hamilton, Philip, había sido herido de muerte en un duelo tres años antes. A una señal de los segundos, Burr disparó. Una fracción de segundo después, Hamilton también disparó, pero de forma muy salvaje; sus amigos lo atribuyeron a un espasmo involuntario tras ser alcanzado. Hamilton murió al día siguiente.
Aunque Burr se enfrentó a una considerable hostilidad por el asesinato, así como a acusaciones en Nueva York y Nueva Jersey, muchos lo consideraron justificado según el código social de la época. Todavía en 1857 el historiador James Parton lo calificó como «lo más cercano a una acción razonable e inevitable, como puede ser una acción intrínsecamente errónea y absurda.» Aun así, la carrera política de Burr estaba claramente acabada, y los acontecimientos posteriores confirmaron la valoración que hizo Hamilton de él. En 1805 se involucró con un grupo de hombres que esperaban establecer una nueva nación en el suroeste, posiblemente iniciando una guerra con España por el territorio de México. Unos años más tarde se ofreció a ayudar a Francia a recuperar Canadá de los británicos. Cuando ninguno de los dos planes dio resultado, volvió a ejercer la abogacía, que ejerció con éxito (aunque sus gastos siempre parecían superar sus ingresos) hasta su muerte en 1836.