Extrapolación al hombre
El cáncer de vejiga es una enfermedad predominantemente masculina de raza blanca asociada a una serie de factores de riesgo, especialmente el tabaquismo moderado o intenso y la exposición laboral a aminas aromáticas como la 2-naftilamina, el 4-aminobifenilo, la bencidina, el 4,4-metileno bis(2-cloroanilina) y la O-toluidina.471,472 También existe una relación con la litiasis del tracto urinario y las infecciones crónicas, especialmente en las regiones del mundo donde son frecuentes las infestaciones por Schistosoma haematobium.
Otros factores incluyen la radiación ionizante y el abuso de analgésicos que contienen fenacetina. Aunque la administración de agentes alquilantes para el tratamiento de enfermedades malignas aumenta el riesgo de desarrollo de nuevos cánceres, sólo el uso de ciclofosfamida se ha relacionado con un aumento de la frecuencia de neoplasias de vejiga en humanos. Esto está relacionado con la dosis acumulada.473,474
Se ha demostrado que la ciclofosfamida puede inducir neoplasia de vejiga en animales de laboratorio. Se demostró un aumento relacionado con la dosis de carcinomas de células transicionales en ratas Sprague-Dawley tratadas con ciclofosfamida.457 En este estudio, se demostró que los machos eran más sensibles al desarrollo de neoplasias de vejiga que las hembras. Las dosis empleadas eran bastante bajas y comparables a las utilizadas en el tratamiento del cáncer humano y quizás por esta razón los periodos de inducción fueron bastante largos para un agente genotóxico, oscilando entre unos 18 meses y 2 años.
Mientras que la ciclofosfamida es un ejemplo de neoplasia de vejiga inducida por un fármaco genotóxico que se produce tanto en pacientes con cáncer como en animales de laboratorio, se ha demostrado que una amplia gama de agentes no genotóxicos, así como una serie de factores físicos, producen o predisponen a la aparición de tumores de células de transición en los roedores, pero no en la vejiga humana. Se ha demostrado que al menos 70 sustancias químicas ejercen una actividad promotora en modelos de carcinogénesis de la vejiga en roedores.475 Estos agentes incluyen una serie de sales de sodio y potasio, sacarina sódica y otras sustancias químicas que son capaces de producir cálculos en la vejiga si se administran durante períodos prolongados. Además, se ha demostrado que muchas de estas sustancias químicas inducen la neoplasia urotelial en la vejiga de los roedores en estudios a largo plazo sin iniciación previa.429,476 Ninguno de estos últimos agentes no genotóxicos ha sido identificado como carcinógeno para la vejiga humana. El mecanismo o los mecanismos precisos implicados no se han dilucidado del todo, aunque se ha postulado que estos agentes aumentan la proliferación de las células uroteliales a través de factores físicos como el pH urinario elevado o los cambios en la concentración de iones de sodio, la microcristaluria u otros precipitados sólidos, así como la distensión de la vejiga.416,476
Las neoplasias de células de transición en roedores están claramente asociadas a la presencia de cálculos vesicales u otros materiales extraños en la luz de la vejiga. Se ha establecido una estrecha relación entre la presencia de cálculos y la hiperplasia prolongada con el desarrollo de neoplasias de vejiga en varios modelos de roedores. Por ejemplo, las cepas de ratas, en particular las ratas BN/Bi Rij y DA/Han, con una alta incidencia espontánea de neoplasias vesicales, las desarrollan sólo después de períodos prolongados en asociación con una alta prevalencia de cálculos vesicales.462 Hace más de 40 años, Weil y sus colegas demostraron que las neoplasias uroteliales inducidas en ratas tratadas con dietilenglicol estaban estrechamente asociadas a los cálculos vesicales y que, si se extraían los cálculos, se lavaban y se reimplantaban en las vejigas de las ratas jóvenes, también se producían tumores transicionales477. Otros trabajadores también han demostrado efectos análogos en ratones con vejigas implantadas con cuerpos extraños de varios tipos, incluyendo colesterol y cera de parafina.449,451 Aunque las ratas tratadas con 4-etilsulfonina-1-sulfonamida desarrollaron una alta incidencia de tumores de vejiga, esto estaba relacionado con una orina alcalina, cristaluria y formación de cálculos. Los cristales, los cálculos y la respuesta tumorigénica desaparecieron cuando se produjo la acidificación de la orina utilizando cloruro de amonio.478
Otro ejemplo es el agente edulcorante sacarina. La sacarina sódica produce hiperplasia de la mucosa de la vejiga en ratas de forma relacionada con la dosis y, tras su administración a largo plazo, se desarrollan neoplasias uroteliales.445,479 Su papel en la producción de carcinomas de la vejiga de la rata sigue sin estar claro. Sin embargo, la sacarina se metaboliza mal y hay pocas o ninguna evidencia de una interacción genética. A pesar de los hallazgos experimentales, los estudios epidemiológicos no han podido demostrar un riesgo significativo por el consumo de edulcorantes artificiales en humanos.480
Algunos agentes terapéuticos de uso actual, como el péptido sintético antagonista de los leucotrienos zafirlukast, utilizado en el tratamiento del asma, y el salicilato antiinflamatorio, olsalazina, también han producido neoplasias uroteliales en estudios de carcinogenicidad en ratas a dosis elevadas.481,482 Las ratas macho tratadas con olsalazina a 40 veces la dosis humana durante 2 años desarrollaron un pequeño número de carcinomas de células transicionales. Este fármaco produjo una importante patología del tracto de salida urinario en ratas: nefritis intersticial renal, calcinosis tubular, mineralización e hiperplasia de células transicionales. Zafirlukast sólo produjo papilomas de células transicionales de la vejiga en machos y hembras después de 2 años de tratamiento a dosis que representaban exposiciones de casi 170-200 veces las de la dosis máxima recomendada en humanos. Tales hallazgos con agentes no genotóxicos tienen una relevancia dudosa para los pacientes.
De relevancia más incierta para los humanos ha sido el desarrollo de neoplasias de vejiga urinaria entre otros tipos de tumores en estudios de carcinogenicidad en ratas realizados con nuevos agonistas de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) destinados a regular los lípidos.483 Este efecto está relacionado con los agonistas dirigidos al receptor PPARγ, que está presente en el tejido adiposo, las células endoteliales y algunas células epiteliales, una de las cuales es la célula urotelial.484 El mecanismo preciso no está claro, aunque se ha demostrado que estos fármacos modifican una serie de factores de transcripción en las células uroteliales de rata y los mecanismos que intervienen en la regulación del equilibrio entre la proliferación y la diferenciación.441,485,486 Como estos fármacos carecen de actividad genotóxica, es probable que se trate de un mecanismo indirecto. Cohen ha argumentado que en vista de que el efecto es mayor en las ratas macho que en las hembras, que no se encuentra en los ratones y que estos agonistas no inducen la proliferación urotelial, es más probable que esté mediado indirectamente a través de alteraciones inducidas farmacológicamente en la composición de la orina de las ratas.487
En perros, también se han descrito neoplasias uroteliales e hiperplasia urotelial focal en el cuello o en la zona del trígono de la vejiga tras el tratamiento con anticonceptivos orales.488 Se desconoce el mecanismo de este efecto, pero los agentes anticonceptivos orales no producen estos efectos en roedores ni en monos, y tampoco se han descrito en humanos. Se ha postulado que el diferente desarrollo embrionario de la zona del trígono y del cuello de la vejiga puede hacerla más sensible a las influencias endocrinas.
En el caso de los fármacos que producen tumores de vejiga en estudios preclínicos, es necesario realizar una evaluación exhaustiva para aclarar los factores que intervienen en el desarrollo de la hiperplasia y la neoplasia urotelial. Esto incluye la evaluación del potencial de genotoxicidad del fármaco y de cualquier metabolito relevante, un examen exhaustivo de los cambios morfológicos inducidos en el tracto de salida de la orina y en el urotelio en estudios a corto plazo realizados utilizando las mismas condiciones de laboratorio y régimen de dosificación que los estudios de carcinogenicidad a largo plazo. Es especialmente importante la búsqueda de pruebas de inflamación y daño urotelial, hiperplasia y presencia de cristales u otros productos sólidos. Además, puede ser importante evaluar el potencial de irritación del fármaco o metabolito excretado, los cambios en el pH urinario, la osmolaridad y la concentración de iones. Cohen ha hecho hincapié, con razón, en la necesidad de fijar la vejiga mediante inflado y en el cuidadoso procedimiento de corte y bloqueo para facilitar la evaluación de la hiperplasia, la proliferación celular y otras técnicas inmunocitoquímicas apropiadas.432