Fomepizole
Fomepizole (4-methylpyrazole, 4 MP) , alcanzando un máximo de 6,4 g/L 4 horas después), el gap aniónico disminuyó tras la administración de una dosis de carga de 6,4 mg/kg de fomepizole.46 Sin embargo, se informó que el efecto beneficioso fue transitorio y dependiente de la dosis, requiriendo dosis adicionales de mantenimiento de 11,3, 4,8 y 2,4 mg/kg, y el paciente finalmente se recuperó sin secuelas. Este fracaso temprano del tratamiento se debió probablemente a una dosis inicial inadecuada y no a un fallo en la regulación de la dosis para el metabolismo inducido del fomepizol. Basándose en esta experiencia clínica, se recomienda un régimen de dosificación diferente en Europa (Tabla 32B-5).
Durante la hemodiálisis concomitante, fomepizol se extrae con un coeficiente de extracción medio de 49,6 ± 42.5%, un aclaramiento de hemodiálisis medio de 99 ± 33 mL/min, y una extracción extracorpórea media por hora de 83 ± 31%.47,48 Aunque no se han validado sistemáticamente, se han propuesto dos esquemas diferentes para compensar la pérdida de fomepizol en el dializado. El fabricante estadounidense recomienda una reducción del intervalo de dosificación de 12 a 4 horas, mientras que los investigadores europeos han propuesto una infusión intravenosa continua de 1 a 1,5 mg/kg/h durante toda la sesión de hemodiálisis tras la dosis de carga inicial.47,48 Dado que la duración de la hemodiálisis depende de que la concentración inicial de etilenglicol en plasma se reduzca por debajo del rango tóxico, el protocolo de infusión continua parece mejor adaptado, en lugar de un acortamiento del intervalo de dosificación. Además, este régimen parece más sencillo y suficiente para mantener el fomepizol en o por encima de las concentraciones mínimamente eficaces (superiores a 10 μmol/L). Sin embargo, se desconoce la dosis de fomepizol durante la hemodiafiltración venovenosa continua o la hemodiálisis arteriovenosa continua y la farmacocinética en pacientes con enfermedad hepática o insuficiencia hepática.
En pacientes con función renal normal a lo largo del curso de la intoxicación, el aclaramiento renal del etilenglicol se informa sistemáticamente de que es de unos 20 mL/min (véase la Tabla 32B-2).23 En relación con el bloqueo de la HAD, la administración de fomepizol da lugar a una eliminación de primer orden del etilenglicol con una semivida prolongada hasta 20 horas.10,49 Así, el régimen antidotal (dosis y duración) bloquea el metabolismo del alcohol tóxico, lo que da lugar a su retención en el organismo durante un tiempo más prolongado.
Las contraindicaciones habituales de la administración de fomepizol son la alergia previamente conocida a los derivados del pirazol (como la fenilbutazona) y el embarazo, debido a la falta de datos sobre la seguridad en estos casos. Los estudios aleatorizados, controlados con placebo y doble ciego en voluntarios humanos48 , así como los diversos ensayos clínicos en pacientes intoxicados10 , indicaron que el fomepizol es bien tolerado a las dosis utilizadas terapéuticamente, aunque se notificaron dolores de cabeza (12%), náuseas (11%), mareos (7%) e irritación en el lugar de la inyección. Otras reacciones adversas incluyeron erupción cutánea, linfangitis, vómitos, diarrea, dolor abdominal, taquicardia, hipotensión, vértigo, dificultad para hablar, embriaguez, fiebre, leve eosinofilia transitoria y ligeros aumentos de las transaminasas hepáticas. Ninguno requirió la interrupción del tratamiento. Es posible que se produzcan interacciones farmacológicas con los que modifican la actividad del citocromo P-450, como la fenitoína, la carbamazepina, la cimetidina o el ketoconazol. También existe una interacción metabólica recíproca entre el etanol y el fomepizol. En ratas, la administración simultánea de etanol con una dosis de 1 mmol/kg de fomepizol aumentó notablemente la duración de la eliminación del fomepizol.51 La administración aguda concomitante de etanol disminuyó aproximadamente un 50% la concentración de 4-hidroximetilpirazol. Del mismo modo, en ratas alimentadas crónicamente con dietas que contenían fomepizol y/o etanol, los niveles de fomepizol en plasma eran mayores con la administración concomitante de etanol, lo que sugiere que el etanol retrasa el metabolismo del fomepizol. En voluntarios humanos, utilizando diseños cruzados a doble ciego, las dosis terapéuticas de fomepizol (10 a 20 mg/kg) causaron una reducción del 40% en la tasa de eliminación del etanol (0,5 a 0,7 g/kg). Se demostró que el etanol inhibe el metabolismo del fomepizol, con el consiguiente aumento de sus concentraciones en sangre.43 Así pues, la ingesta o administración previa de etanol antes del tratamiento con fomepizol no disminuye la eficacia del tratamiento antidotal. Sin embargo, la relevancia clínica del efecto del fomepizol sobre la eliminación del etanol está por determinar. Aunque no se ha estudiado formalmente en niños, se han notificado varios casos pediátricos en los que el fármaco parece ser eficaz y sin efectos secundarios graves,52-54 aparte del nistagmo.55
Sin embargo, a diferencia del etanol, las concentraciones terapéuticas se alcanzan de forma fiable con los regímenes de dosificación propuestos, y no se ha producido ninguna toxicidad grave en el sistema nervioso central o en el hígado ni hipoglucemia en los pacientes tratados con fomepizol. Para reducir los efectos secundarios de la terapia con etanol, es necesario un control adecuado y la administración de glucosa por vía intravenosa en un entorno controlado, como una unidad de cuidados intensivos (UCI). La monitorización de las concentraciones terapéuticas de fomepizol no parece ser necesaria en pacientes con función hepática normal. Por lo tanto, teniendo en cuenta su eficacia y seguridad clínicas demostradas, el fomepizol debe recomendarse como tratamiento antidotal de primera línea en pacientes intoxicados. En caso de exposición a un alcohol tóxico o de diagnóstico de una acidosis metabólica con una brecha aniónica elevada no explicada por un aumento concomitante de la concentración de lactato sérico, debe administrarse una dosis de carga de fomepizol a la espera de la medición de las concentraciones de alcohol tóxico, que permitirá un diagnóstico definitivo. Las indicaciones para iniciar el tratamiento empírico de la intoxicación por etilenglicol se resumen en el recuadro 32B-1.