La 5-Metoxi-α-metiltriptamina (5-MeO-AMT) es un derivado de la triptamina que se utiliza de forma recreativa debido a sus efectos alucinógenos y de elevación del estado de ánimo. Los estudios sugieren que los efectos psicofarmacológicos de las triptaminas implican la activación del receptor de serotonina 2a (5-HTR2a) en el cerebro. La respuesta de contracción de la cabeza (HTR) se utiliza ampliamente como un correlato conductual para evaluar la actividad agonista del 5-HTR2a de un fármaco. Así, investigamos si la 5-MeO-AMT induce la HTR en ratones y exploramos su mecanismo de acción. Se administró 5-MeO-AMT (0,3, 1, 3, 10 mg/kg) una vez al día durante 7 días, y se midió la HTR tras 1 día (agudo) y 7 días (repetido) de administración. Otra cohorte de ratones fue tratada con el antagonista 5-HTR2a ketanserin (KS) antes de la administración de 5-MeO-AMT. Se midieron los niveles de ARNm de 5-HTR2a y 5-HTR2c en la corteza prefrontal de los ratones tratados de forma aguda o repetida con 5-MeO-AMT. Realizamos western blotting para determinar los efectos del fármaco sobre la expresión de la proteína G (Gq/11), la proteína quinasa C gamma (PKC-γ) y las quinasas reguladas por señales extracelulares 1/2 (ERK1/2), además de la fosforilación de PKC-γ y ERK1/2. Además, evaluamos los posibles efectos gratificantes y reforzantes de la 5-MeO-AMT mediante paradigmas de sensibilización locomotora, preferencia de lugar condicionada (CPP) y autoadministración (SA). La administración aguda de 5-MeO-AMT provocó la HTR, mientras que la administración repetida produjo tolerancia. La KS bloqueó la HTR inducida por la 5-MeO-AMT. La 5-MeO-AMT aumentó los niveles de ARNm de 5-HTR2a e indujo la fosforilación de PKC-γ en la corteza prefrontal. La 5-MeO-AMT no indujo sensibilización locomotora, CPP o SA. Este estudio muestra que la 5-MeO-AMT induce la HTR a través de la activación de la 5-HTR2a en la corteza prefrontal, y puede tener un bajo potencial de abuso.