Abacavir/Lamivudina 600 mg/300 mg comprimidos recubiertos con película

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de uso sistémico, antivirales para el tratamiento de infecciones por VIH, combinaciones. Código ATC: J05AR02.

Mecanismo de acción: Abacavir y lamivudina son ITIN, y son potentes inhibidores selectivos de la replicación del VIH-1 y del VIH-2 (LAV2 y EHO). Tanto el abacavir como la lamivudina son metabolizados secuencialmente por las quinasas intracelulares a los respectivos 5′-trifosfatos (TP), que son las moléculas activas. La lamivudina-TP y el carbovir-TP (la forma activa de trifosfato del abacavir) son sustratos e inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa (TR) del VIH. Sin embargo, su principal actividad antiviral se debe a la incorporación de la forma monofosfato en la cadena de ADN viral, lo que provoca la terminación de la cadena. Los trifosfatos de abacavir y lamivudina muestran una afinidad significativamente menor por las ADN polimerasas de las células huésped.

No se observaron efectos antagónicos in vitro con lamivudina y otros antirretrovirales (agentes probados: didanosina, nevirapina y zidovudina). La actividad antiviral de abacavir en cultivo celular no se antagonizó cuando se combinó con los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTR) didanosina, emtricitabina, estavudina, tenofovir o zidovudina, el inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (INNTR) nevirapina, o el inhibidor de la proteasa (IP) amprenavir.

Actividad antiviral in vitro

Tanto el abacavir como la lamivudina han demostrado inhibir la replicación de cepas de laboratorio y de aislados clínicos del VIH en una serie de tipos celulares, incluyendo líneas de células T transformadas, líneas derivadas de monocitos/macrófagos y cultivos primarios de linfocitos de sangre periférica (LPS) y monocitos/macrófagos activados. La concentración de fármaco necesaria para afectar a la replicación viral en un 50% (EC50) o la concentración inhibitoria del 50% (IC50) varió según el virus y el tipo de célula huésped.

La media de la EC50 de abacavir contra las cepas de laboratorio del VIH-1IIIB y el VIH-1HXB2 osciló entre 1,4 y 5,8 μM. Los valores medios de la EC50 de la lamivudina frente a las cepas de laboratorio del VIH-1 oscilaron entre 0,007 y 2,3 μM. La media de la EC50 contra las cepas de laboratorio del VIH-2 (LAV2 y EHO) osciló entre 1,57 y 7,5 μM para abacavir y entre 0,16 y 0,51 μM para lamivudina.

Los valores de EC50 de abacavir contra los subtipos del grupo M del VIH-1 (A-G) oscilaron entre 0,002 y 1,179 μM, contra el grupo O entre 0,022 y 1,21 μM, y contra los aislados del VIH-2, entre 0,024 y 0,49 μM. En el caso de la lamivudina, los valores EC50 contra los subtipos del VIH-1 (A-G) oscilaron entre 0,001 y 0,170 μM, contra el grupo O entre 0,030 y 0,160 μM y contra los aislados del VIH-2 entre 0,002 y 0,120 μM en células mononucleares de sangre periférica.

Se han evaluado muestras de referencia del VIH-1 procedentes de sujetos sin tratamiento y sin sustituciones de aminoácidos asociadas a la resistencia utilizando el ensayo Virco Antivirogram™ de varios ciclos (n=92 de COL40263) o el ensayo PhenoSense™ de Monogram Biosciences de un solo ciclo (n=138 de ESS30009). Estos dieron como resultado valores medianos de EC50 de 0,912 μM (rango: 0,493 a 5,017 μM) y 1,26 µM (rango 0,72 a 1,91 μM) respectivamente para abacavir, y valores medianos de EC50 de 0,429 μM (rango: 0,200 a 2,007 μM) y 2,38 μM (1,37 a 3,68 μM) respectivamente para lamivudina.

Los análisis de susceptibilidad fenotípica de los aislados clínicos de pacientes no tratados con antirretrovirales con subtipos del grupo M no B del VIH-1 en tres estudios han informado de que todos los virus eran totalmente susceptibles tanto a abacavir como a lamivudina; un estudio de 104 aislados que incluía los subtipos A y A1 (n=26), C (n=1), D (n=66), y las formas recombinantes circulantes (FRC) AD (n=9), CD (n=1), y una recombinante compleja intersubtipo_cpx (n=1), un segundo estudio de 18 aislados, incluyendo el subtipo G (n=14) y CRF_AG (n=4) de Nigeria, y un tercer estudio de seis aislados (n=4 CRF_AG, n=1 A y n=1 indeterminado) de Abidjan (Costa de Marfil).

Los aislados del VIH-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; y subtipo C o CRF_AC, n=13) procedentes de 37 pacientes no tratados de África y Asia fueron susceptibles al abacavir (cambios de pliegues IC50 <2.5) y a la lamivudina (cambios de pliegues IC50<3,0), excepto dos aislados CRF02_AG con cambios de pliegues de 2,9 y 3,4 para el abacavir. Los aislados del grupo O procedentes de pacientes ingenuos a los antivirales sometidos a pruebas de actividad con lamivudina fueron muy sensibles.

La combinación de abacavir y lamivudina ha demostrado una actividad antiviral en cultivo celular contra aislados no del subtipo B y aislados del VIH-2 con una actividad antiviral equivalente a la de los aislados del subtipo B.

Resistencia

Resistencia in vivo

Los aislados del VIH-1 resistentes al abacavir se han seleccionado in vitro en la cepa de tipo salvaje del VIH-1 (HXB2) y están asociados a cambios genotípicos específicos en la región del codón RT (codones M184V, K65R, L74V e Y115). La selección de la mutación M184V se produjo en primer lugar y dio lugar a un aumento de dos veces el IC50. El paso continuado en concentraciones crecientes de fármaco dio lugar a la selección de las mutaciones dobles RT 65R/184V y 74V/184V o la triple RT 74V/115Y/184V. Dos mutaciones conferían un cambio de 7 a 8 veces en la susceptibilidad al abacavir y se requerían combinaciones de tres mutaciones para conferir un cambio de más de 8 veces en la susceptibilidad. El paso con un aislado clínico RTMC resistente a la zidovudina también seleccionó la mutación 184V.

La resistencia del VIH-1 a la lamivudina implica el desarrollo de un cambio de aminoácidos M184I o, más comúnmente, M184V cerca del sitio activo de la RT viral. El paso del VIH-1 (HXB2) en presencia de concentraciones crecientes de 3TC da lugar a virus resistentes a la lamivudina de alto nivel (>100 a >500 veces) y la mutación M184I o V de la RT se selecciona rápidamente. El IC50 para el HXB2 de tipo salvaje es de 0,24 a 0,6 μM, mientras que el IC50 para el HXB2 que contiene M184V es de >100 a 500 μM.

Terapia antiviral según la resistencia genotípica/fenotípica

Resistencia in vivo (pacientes sin terapia)

Las variantes M184V o M184I surgen en pacientes infectados por el VIH-1 tratados con terapia antirretroviral que contiene lamivudina.

Los aislados de la mayoría de los pacientes que experimentaron un fracaso virológico con un régimen que contenía abacavir en los ensayos clínicos pivotales no mostraron cambios relacionados con los INTR desde el inicio (45%) o sólo la selección de M184V o M184I (45%). La frecuencia global de selección de M184V o M184I fue elevada (54%), y menos frecuente fue la selección de L74V (5%), K65R (1%) e Y115F (1%) (véase la tabla siguiente). Se ha comprobado que la inclusión de zidovudina en el régimen reduce la frecuencia de selección de L74V y K65R en presencia de abacavir (con zidovudina: 0/40, sin zidovudina: 15/192, 8%).

1. Combivir es una combinación de dosis fijas de lamivudina y zidovudina

2. Incluye tres fracasos no virológicos y cuatro fracasos virológicos no confirmados.

3. Número de sujetos con mutaciones análogas a la timidina ≥1 (TAMs).

TAMs podrían seleccionarse cuando los análogos de la timidina se asocian con abacavir. En un metaanálisis de seis ensayos clínicos, los TAMs no se seleccionaron con regímenes que contenían abacavir sin zidovudina (0/127), pero sí con regímenes que contenían abacavir y el análogo de timidina zidovudina (22/86, 26%).

Resistencia in vivo (pacientes con experiencia en terapia)

Las variantes M184V o M184I surgen en pacientes infectados por el VIH-1 tratados con terapia antirretroviral que contiene lamivudina y confieren una resistencia de alto nivel a la lamivudina. Los datos in vitro tienden a sugerir que la continuación de la lamivudina en el régimen antirretroviral a pesar del desarrollo de M184V podría proporcionar una actividad antirretroviral residual (probablemente a través de un deterioro de la aptitud viral). La relevancia clínica de estos hallazgos no está establecida. De hecho, los datos clínicos disponibles son muy limitados e impiden cualquier conclusión fiable sobre el terreno. En cualquier caso, siempre debería preferirse el inicio de los ITIN susceptibles al mantenimiento de la terapia con lamivudina. Por lo tanto, el mantenimiento de la terapia con lamivudina a pesar de la aparición de la mutación M184V sólo debe considerarse en los casos en los que no se disponga de otros ITIN activos.

Se ha demostrado una reducción clínicamente significativa de la susceptibilidad a abacavir en aislados clínicos de pacientes con una replicación viral incontrolada, que han sido pretratados con otros inhibidores de nucleósidos y son resistentes a ellos. En un metaanálisis de cinco ensayos clínicos en los que se añadió ABC para intensificar la terapia, de 166 sujetos, 123 (74%) tenían M184V/I, 50 (30%) tenían T215Y/F, 45 (27%) tenían M41L, 30 (18%) tenían K70R y 25 (15%) tenían D67N. El K65R estaba ausente y el L74V y el Y115F eran poco frecuentes (≤3%). La modelización de regresión logística del valor predictivo del genotipo (ajustado por el ARN VIH-1 plasmático basal, el recuento de células CD4+, el número y la duración de las terapias antirretrovirales previas) mostró que la presencia de 3 o más mutaciones asociadas a la resistencia a los ITIN se asociaba a una menor respuesta en la semana 4 (p=0,015) o a 4 o más mutaciones en la semana 24 media (p≤0,012). Además, el complejo de inserción 69 o la mutación Q151M, que suelen encontrarse en combinación con A62V, V75I, F77L y F116Y, provocan un alto nivel de resistencia a abacavir.

Resistencia fenotípica y resistencia cruzada

La resistencia fenotípica a abacavir requiere M184V con al menos otra mutación seleccionada para abacavir, o M184V con múltiples TAMs. La resistencia fenotípica cruzada a otros INTR con la mutación M184V o M184I sola es limitada. La zidovudina, la didanosina, la estavudina y el tenofovir mantienen su actividad antirretroviral frente a estas variantes del VIH-1. La presencia de M184V con K65R da lugar a una resistencia cruzada entre abacavir, tenofovir, didanosina y lamivudina, y M184V con L74V da lugar a una resistencia cruzada entre abacavir, didanosina y lamivudina. La presencia de M184V con Y115F da lugar a una resistencia cruzada entre abacavir y lamivudina. Los algoritmos de interpretación de la resistencia genotípica a los fármacos y las pruebas de susceptibilidad disponibles en el mercado han establecido puntos de corte clínicos para la reducción de la actividad de abacavir y lamivudina como entidades farmacológicas separadas que predicen la susceptibilidad, la susceptibilidad parcial o la resistencia basándose en la medición directa de la susceptibilidad o en el cálculo del fenotipo de resistencia del VIH-1 a partir del genotipo viral. El uso apropiado de abacavir y lamivudina puede guiarse utilizando estos algoritmos de resistencia recomendados actualmente.

La resistencia cruzada entre abacavir o lamivudina y los antirretrovirales de otras clases, por ejemplo, los IP o los INNTR, es poco probable.

Experiencia clínica

La experiencia clínica con la combinación de abacavir y lamivudina como régimen de una vez al día se basa principalmente en cuatro estudios en sujetos sin tratamiento, CNA30021, EPZ104057 (estudio HEAT), ACTG5202 y CNA109586 (estudio ASSERT) y dos estudios en sujetos con experiencia en el tratamiento, CAL30001 y ESS30008.

Pacientes sin tratamiento

La combinación de abacavir y lamivudina como régimen de una vez al día está respaldada por un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado de 48 semanas (CNA30021) en 770 adultos infectados por el VIH y sin tratamiento. Se trataba principalmente de pacientes infectados por el VIH asintomáticos (estadio A del CDC). Se les asignó aleatoriamente a recibir abacavir (ABC) 600 mg una vez al día o 300 mg dos veces al día, en combinación con lamivudina 300 mg una vez al día y efavirenz 600 mg una vez al día. Los resultados se resumen por subgrupos en la siguiente tabla:

Resultados de eficacia en la semana 48 en CNA30021 según el ARN del VIH-1 basal y las categorías de CD4 (ITTe TLOVR sujetos naïve al TAR).

Similar éxito clínico (estimación puntual de la diferencia de tratamiento: -1.7, IC 95% -8,4, 4,9) se observó para ambos regímenes. A partir de estos resultados, puede concluirse con un 95% de confianza que la diferencia real no es superior al 8,4% a favor del régimen de dos veces al día. Esta diferencia potencial es lo suficientemente pequeña como para extraer una conclusión global de no inferioridad de abacavir una vez al día sobre abacavir dos veces al día.

Hubo una incidencia global baja y similar de fracaso virológico (carga viral > 50 copias/ml) en ambos grupos de tratamiento una y dos veces al día (10% y 8% respectivamente). En el pequeño tamaño de la muestra para el análisis genotípico, se observó una tendencia hacia una mayor tasa de mutaciones asociadas a los ITIN en los regímenes de abacavir de una vez al día frente a los de dos veces al día. No se pudo extraer ninguna conclusión firme debido a los limitados datos derivados de este estudio.

Existen datos contradictorios en algunos estudios comparativos con abacavir/lamivudina, es decir HEAT, ACTG5202 y ASSERT:

EPZ104057 (estudio HEAT) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, emparejado con placebo, de 96 semanas de duración, con el objetivo principal de evaluar la eficacia relativa de abacavir/lamivudina (ABC/3TC, 600mg/300mg) y tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC, 300mg/200mg), cada uno de ellos administrado una vez al día en combinación con lopinavir/ritonavir (LPV/r, 800mg/200mg) en adultos infectados por el VIH y sin tratamiento. El análisis de eficacia primario se realizó en la semana 48 con la continuación del estudio hasta la semana 96 y demostró la no inferioridad. Los resultados se resumen a continuación:

Respuesta virológica basada en ARN del VIH-1 en plasma < 50 copias/ml

ITT-Población expuesta M=F cambio incluido

Se observó una respuesta virológica similar para ambos regímenes (estimación puntual de la diferencia de tratamiento en la semana 48: 0.39%, IC del 95%: -6,63, 7,40).

El estudioACTG 5202 fue un estudio multicéntrico, comparativo y aleatorizado de doble ciego de abacavir/lamivudina o emtricitabina/tenofovir en combinación con efavirenz o atazanavir/ritonavir de etiqueta abierta en pacientes infectados por el VIH-1 sin tratamiento. Los pacientes se estratificaron en el momento del cribado en función de los niveles de ARN del VIH-1 en plasma < 100.000 y ≥ 100.000 copias/mL.

Un análisis provisional del ACTG 5202 reveló que abacavir/lamivudina se asoció con un riesgo estadísticamente significativo de fracaso virológico en comparación con emtricitabina/tenofovir (definido como carga viral >1000 copias/mL en o después de 16 semanas y antes de 24 semanas o nivel de ARN VIH >200 copias/mL en o después de 24 semanas) en sujetos con una carga viral de cribado ≥100.000 copias/mL (cociente de riesgos estimado: 2.33, IC 95%: 1,46, 3,72, p=0,0003). El Consejo de Supervisión de la Seguridad de los Datos (DSMB) recomendó que se considerara un cambio en el manejo terapéutico de todos los sujetos en el estrato de carga viral alta debido a las diferencias de eficacia observadas. Los sujetos del estrato de baja carga viral permanecieron cegados y en el estudio.

El análisis de los datos de los sujetos del estrato de baja carga viral no mostró diferencias demostrables entre los nucleósidos de base en la proporción de pacientes libres de fracaso virológico en la semana 96. Los resultados se presentan a continuación:

– 88,3% con ABC/3TC frente al 90,3% con TDF/FTC cuando se toma con atazanavir/ritonovir como tercer fármaco, diferencia de tratamiento -2,0% (IC del 95%: -7,5%, 3,4%),

– 87,4% con ABC/3TC frente al 89,2% con TDF/FTC, cuando se toma con efavirenz como tercer fármaco, diferencia de tratamiento -1.8% (IC del 95%: -7,5%, 3,9%).

CNA109586 (estudio ASSERT), un estudio multicéntrico, abierto y aleatorizado de abacavir/lamivudina (ABC/3TC, 600mg/300mg) y tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC, 300mg/200mg), cada uno de ellos administrado una vez al día con efavirenz (EFV, 600mg) en adultos infectados por el VIH-1 sin tratamiento antirretroviral, HLA-B*5701 negativos. Los resultados virológicos se resumen en la siguiente tabla:

Respuesta virológica en la semana 48 ITT-Población expuesta < 50 copias/ml TLOVR

En la semana 48, se observó una menor tasa de respuesta virológica para ABC/3TC en comparación con TDF/FTC (estimación puntual de la diferencia de tratamiento: 11.6%, IC 95%: 2,2, 21,1).

Pacientes con experiencia en el tratamiento

Los datos de dos estudios, CAL30001 y ESS30008, demostraron que abacavir/lamivudina una vez al día tiene una eficacia virológica similar a la de abacavir 300 mg dos veces al día más lamivudina 300 mg una vez al día o 150 mg dos veces al día en pacientes con experiencia en el tratamiento.

En el estudio CAL30001, 182 pacientes con experiencia en el tratamiento y con fracaso virológico fueron aleatorizados y recibieron tratamiento con abacavirlamivudina una vez al día o abacavir 300 mg dos veces al día más lamivudina 300 mg una vez al día, ambos en combinación con tenofovir y un IP o un INNRT durante 48 semanas. Se observaron reducciones similares del ARN del VIH-1, medidas por el área media bajo la curva menos el valor inicial, lo que indica que el grupo de abacavir/lamivudina no fue inferior al grupo de abacavir más lamivudina dos veces al día (AAUCMB, -1,65 log10 copias/ml frente a -1,83 log10 copias/ml, respectivamente, IC del 95%: -0,13, 0,38). Las proporciones con ARN del VIH-1 < 50 copias/ml (50% frente a 47%) y < 400 copias/ml (54% frente a 57%) en la semana 48 también fueron similares en cada grupo (población ITT). Sin embargo, como en este estudio sólo se incluyeron pacientes con experiencia moderada y con un desequilibrio en la carga viral basal entre los brazos, estos resultados deben interpretarse con precaución.

En el estudio ESS30008, 260 pacientes con supresión virológica en un régimen terapéutico de primera línea que contenía abacavir 300 mg más lamivudina 150 mg, ambos administrados dos veces al día y un IP o INNRT, fueron aleatorizados para continuar con este régimen o cambiar a abacavir/lamivudina más un IP o INNRT durante 48 semanas. Los resultados a las 48 semanas indicaron que el grupo de abacavir/lamivudina se asoció con un resultado virológico similar (no inferior) en comparación con el grupo de abacavir más lamivudina, según las proporciones de sujetos con ARN del VIH-1 < 50 copias/ml (90% y 85% respectivamente, IC del 95%: -2,7, 13,5).

El MAH no ha establecido una puntuación de sensibilidad genotípica (GSS) para la combinación de abacavir/lamivudina. Se tabula la proporción de pacientes con experiencia en el tratamiento en el estudio CAL30001 con ARN del VIH <50 copias/mL en la semana 48 según la puntuación de sensibilidad genotípica en la terapia de fondo optimizada (TBO). También se evaluó el impacto de las principales mutaciones definidas por IAS-USA a abacavir o lamivudina y de las mutaciones asociadas a la resistencia a múltiples ITIN al número de mutaciones de base en la respuesta. La GSS se obtuvo a partir de los informes del Monograma, atribuyendo a los virus susceptibles los valores «1-4» en función del número de fármacos del régimen y a los virus con susceptibilidad reducida el valor «0». No se obtuvieron las puntuaciones de sensibilidad genotípica de todos los pacientes al inicio del estudio. Proporciones similares de pacientes en los brazos de abacavir una vez al día y dos veces al día de CAL30001 tuvieron puntuaciones de GSS de <2 o ≥2 y suprimieron con éxito hasta <50 copias/mL en la semana 48.

Proporción de pacientes en CAL30001 con <50 copias/mL en la semana 48 por puntuación de sensibilidad genotípica en OBT y número de mutaciones basales

1 IAS- MayorEE.UU. definió mutaciones a Abacavir o Lamivudina y mutaciones asociadas a la resistencia a múltiples ITR

Para los estudios CNA109586 (ASSERT) y CNA30021 en pacientes sin tratamiento, sólo se obtuvieron datos del genotipo de un subconjunto de pacientes en el momento del cribado o al inicio del estudio, así como de aquellos pacientes que cumplían los criterios de fracaso virológico. El subconjunto parcial de datos de pacientes disponible para CNA30021 se tabula a continuación, pero debe interpretarse con precaución. Se asignaron puntuaciones de susceptibilidad a los fármacos para el genotipo viral de cada paciente utilizando el algoritmo de resistencia genotípica a los fármacos del VIH-1 de la ANRS 2009. Cada fármaco susceptible del régimen recibió una puntuación de 1 y a los fármacos para los que el algoritmo ANRS predice resistencia se les asignó el valor «0».

Proporción de pacientes en CNA30021 con <50 cps/mL en la semana 48 por puntuación de sensibilidad genotípica en OBT y número de mutaciones basales

1 IAS mayor-EE.UU. (diciembre de 2009) mutaciones definidas para Abacavir o Lamivudina

Población pediátrica

En el marco de un estudio aleatorio y controlado multicéntrico se comparó un régimen que incluía una dosis diaria frente a dos dosis diarias de abacavir y lamivudina, aleatorizado, multicéntrico y controlado de pacientes pediátricos infectados por el VIH. 1206 pacientes pediátricos de entre 3 meses y 17 años de edad se inscribieron en el ensayo ARROW (COL105677) y se les administró la dosis de acuerdo con las recomendaciones de banda de peso de las directrices de tratamiento de la Organización Mundial de la Salud (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Después de 36 semanas con un régimen que incluía abacavir y lamivudina dos veces al día, 669 sujetos elegibles fueron asignados al azar para continuar con la dosis de dos veces al día o cambiar a abacavir y lamivudina una vez al día durante al menos 96 semanas más. Dentro de esta población, 104 pacientes, con un peso mínimo de 25 kg, recibieron 600 mg de abacavir y 300 mg de lamivudina como abacavir/lamivudina una vez al día, con una duración media de exposición de 596 días.

Entre los 669 sujetos aleatorizados en este estudio (de 12 meses a ≤17 años de edad), el grupo de abacavir/lamivudina en dosis una vez al día demostró ser no inferior al grupo de dos veces al día según el margen de no inferioridad preespecificado de -12%, para el criterio de valoración primario de <80 c/mL en la semana 48, así como en la semana 96 (criterio de valoración secundario) y todos los demás umbrales probados (<200c/mL, <400c/mL, <1000c/mL), que se situaron dentro de este margen de no inferioridad. Los análisis de subgrupos para comprobar la heterogeneidad de una vez frente a dos veces al día no demostraron ningún efecto significativo del sexo, la edad o la carga viral en el momento de la aleatorización. Las conclusiones apoyaron la no inferioridad independientemente del método de análisis.

Entre los 104 pacientes que recibieron abacavir/lamivudina, incluidos los que pesaban entre 40 y 25 kg, la supresión viral fue similar.