FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Microbiología
Mecanismo de acción
El componente activo de ABELCET® , la anfotericina B, actúa uniéndose a los esteroles de la membrana celular de los hongos susceptibles, con un cambio resultante en la permeabilidad de la membrana. Las membranas celulares de los mamíferos también contienen esteroles, y se cree que el daño a las células humanas se produce a través del mismo mecanismo de acción.
Actividad in vitro e in vivo
ABELCET® muestra actividad in vitro frente a Aspergillus sp. (n=3) y Candida sp. (n=10), con CIM generalmente <1 μg/mL. Dependiendo de la especie y la cepa de Aspergillus y Candida analizada, se han notificado diferencias significativas en la susceptibilidad in vitro a la anfotericina B (las CIM oscilan entre 0,1 y >10 μg/mL). Sin embargo, no se han establecido técnicas estandarizadas para las pruebas de susceptibilidad a los antifúngicos, y los resultados de los estudios de susceptibilidad no se correlacionan necesariamente con los resultados clínicos.
ABELCET®es activo en modelos animales frente a Aspergillus fumigatus, Candida albicans, C. guillermondii,C. stellatoideae y C. tropicalis, Cryptococcus sp., Coccidioidomyces sp, Histoplasma sp., y Blastomyces sp. en los que los criterios de valoración fueron la eliminación de los microorganismos del órgano(s) diana y/o la prolongación de la supervivencia de los animales infectados.
Resistencia al fármaco
Se han aislado especies de hongos con una menor susceptibilidad a la anfotericina B después de pases en serie en medios de cultivo que contienen el fármaco, y de algunos pacientes que reciben una terapia prolongada. Aunque no se ha establecido la relevancia de la resistencia al fármaco en el resultado clínico, las especies fúngicas que son resistentes a la anfotericina B pueden ser también resistentes a ABELCET®.
Farmacocinética
El ensayo utilizado para medir la anfotericina B en la sangre tras la administración de ABELCET®no distingue la anfotericina B complejada con los fosfolípidos de ABELCET®de la anfotericinaB no complejada.
La farmacocinética de la anfotericina B tras la administración de ABELCET®no es lineal. El volumen de distribución y el aclaramiento de la sangre aumentan con el incremento de la dosis de ABELCET® , dando lugar a incrementos menos que proporcionales en las concentraciones sanguíneas de anfotericina B en un rango de dosis de 0,6-5mg/kg/día. La farmacocinética de la anfotericina B en sangre total tras la administración deABELCET® y desoxicolato de anfotericina B es:
Parámetros farmacocinéticos de la anfotericina B en sangre totalen pacientes a los que se les administran dosis múltiples de ABELCET® o anfotericina B desoxicolato
| Parámetros farmacocinéticos | ABELCET® 5 mg/kg/día durante 5-7 días Media ± SD | Anfotericina B 0.6 mg/kg/día durante 42 díasa Media ± DE |
| Concentración máxima ( μg/mL) | 1,7 ± 0,8 (n=10)b | 1.1 ± 0,2 (n=5) |
| Concentración al final del intervalo de dosificación (μg/mL) | 0,6 ± 0,3 (n=10b | 0,4 ± 0.2 (n=5) |
| Área bajo la curva de concentración sanguínea-tiempo (AUC0-24h) (μg*h/mL) | 14,0 ± 7,0 (n=14)b,c | 17,1 ± 5 (n=5) |
| Carga (mL/h*kg) | 436.0,± 188,5 (n=14)b,c | 38,0 ± 15 (n=5) |
| Volumen aparente de distribución (Vdárea) (L/kg) | 131,0 ± 57.7 (n=8)c | 5,0.± 2,8 (n=5) |
| Vida media de eliminación terminal (h) | 173,4 ± 78,0 (n=8)c | 91,1 ± 40.9 (n=5) |
| Cantidad excretada en orina durante las 24 h siguientes a la última dosis (% de la dosis) | 0,9 ± 0,4 (n=8)c | 9,6 ± 2,5 (n=8) |
| a Datos de pacientes con leishmaniasis mucocutánea. La tasa de infusión fue de 0,25 mg/kg/h. b Datos de estudios realizados en pacientes con cáncer comprobado citológicamente en tratamiento con quimioterapia o en pacientes neutropénicos con infección fúngica presunta o comprobada. La tasa de infusión fue de 2,5 mg/kg/h. c Datos de pacientes con leishmaniosis mucocutánea. La tasa de infusión fue de 4 mg/kg/h. d Porcentaje de la dosis excretada en las 24 horas siguientes a la última dosis. |
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El gran volumen de distribución y el elevado aclaramiento en sangre de la anfotericina B tras la administración de ABELCET® probablemente reflejan la captación por los tejidos. La larga vida media de eliminación terminal refleja probablemente una lenta redistribución desde los tejidos. Aunque la anfotericina B se excreta lentamente, hay poca acumulación en la sangre después de dosis repetidas. El AUC de la anfotericina B aumentó aproximadamente un 34% desde el día 1 tras la administración de ABELCET® 5 mg/kg/día durante 7 días. No se ha estudiado el efecto del sexo o la etnia en la farmacocinética de ABELCET®.
Se han obtenido concentraciones tisulares de anfotericina B en la autopsia de un paciente con trasplante de corazón que recibió tres dosis de ABELCET® a 5.3 mg/kg/día:
Concentración en tejidos humanos
| Órgano | Amfotericina B Concentración tisular (μg/g) |
| Bazo | 290.0 |
| Pulmón | 222,0 |
| Hígado | 196,0 |
| Nódulo Linfático | 7.6 |
| Riñón | 6,9 |
| Corazón 0 | |
| Cerebro | 1.6 |
Este patrón de distribución es coherente con el observado en estudios preclínicos en perros en los que las mayores concentraciones de anfotericina B tras la administración de ABELCET® se observaron en el hígado, el bazo y el pulmón; sin embargo, se desconoce la relación de las concentraciones tisulares de anfotericina B con su actividad biológica cuando se administra como ABELCET®.
Poblaciones especiales
Deterioro hepático
Se desconoce el efecto del deterioro hepático en la disposición de ABELCET®.
Deterioro renal
Se desconoce el efecto del deterioro renal en la disposición de ABELCET®. No se ha estudiado el efecto de la diálisis sobre la eliminación de ABELCET®; sin embargo, la anfotericina B no se elimina mediante hemodiálisis cuando se administra como desoxicolato de anfotericina B.
Pacientes pediátricos y de edad avanzada
No se ha estudiado la farmacocinética y farmacodinámica de los pacientes pediátricos (≤16 años de edad) y de los pacientes de edad avanzada (≥65 años de edad).
Descripción de estudios clínicos
Infecciones fúngicas
Se agruparon los datos de 473 pacientes de tres estudios abiertos en los que se proporcionó ABELCET®para el tratamiento de pacientes con infecciones fúngicas invasivas que fueron considerados por sus médicos como refractarios o intolerantes a la anfotericina B convencional, o que tenían nefrotoxicidad preexistente.Los resultados de estos estudios demostraron la eficacia de ABELCET® en el tratamiento de las infecciones fúngicas invasivas como terapia de segunda línea.
Los pacientes fueron definidos por su médico individual como refractarios o no tolerantes a la terapia convencional con anfotericina B sobre la base de un juicio clínico general después de recibir una dosis total mínima de 500 mg de anfotericina B. La nefrotoxicidad se definió como una creatinina sérica que había aumentado a >2,5 mg/dL en adultos y >1,5 mg/dL en pacientes pediátricos, o un aclaramiento de creatinina de <25 mL/min mientras recibían el tratamiento convencional con anfotericina B.
De los 473 pacientes, cuatro se inscribieron más de una vez; cada inscripción contribuyó por separado al denominador. La edad media fue de 39 años (rango de <1 a 93 años); 307 pacientes eran hombres y 166 mujeres. Los pacientes eran caucásicos (381, 81%), afroamericanos (41, 9%), hispanos (27, 6%), asiáticos (10,2%) y de otras razas (14, 3%). La mediana del recuento basal de neutrófilos fue de 4.000 PMN/mm3; de ellos, 101 (21%) tenían un recuento basal de neutrófilos <500/mm3 .
Doscientos ochenta y dos pacientes de los 473 se consideraron evaluables para la respuesta a la terapia; los otros 191 pacientes se excluyeron sobre la base de un diagnóstico no confirmado, factores de confusión, terapia antifúngica sistémica concomitante o por haber recibido 4 dosis o menos de ABELCET®. Para los pacientes evaluables, se trataron las siguientes infecciones fúngicas (n=282): aspergilosis (n=111), candidiasis (n=87), zigomicosis (n=25), criptococosis (n=16) y fusariosis (n=11). Hubo menos de 10 pacientes evaluables para cada una de las otras especies fúngicas tratadas.
Para cada tipo de infección fúngica enumerada anteriormente hubo algunos pacientes tratados con éxito. Sin embargo, en ausencia de estudios controlados, se desconoce la respuesta en comparación con la continuación del tratamiento convencional con anfotericina B o con el uso de agentes antifúngicos alternativos.
Función renal
Los pacientes con aspergilosis que iniciaron el tratamiento con ABELCET® cuando la creatinina sérica era superior a 2.Los niveles de creatinina sérica también fueron menores durante el tratamiento con ABELCET® en comparación con los niveles de creatinina sérica de los pacientes tratados con anfotericina B convencional en un estudio de control histórico retrospectivo. No es posible realizar pruebas estadísticas significativas de las diferencias entre estos dos grupos, ya que estos datos se obtuvieron de dos estudios distintos.
Figura 1: Cambios en la creatinina sérica media a lo largo del tiempo
Pacientes con aspergilosis y creatinina sérica >2.5 mg/dL al inicio
= Número de pacientes en cada punto temporal.
Nota: Estas curvas no representan el curso clínico de un paciente determinado, sino el de una cohorte abierta de pacientes.
Figura 2: Cambios en la creatinina sérica media a lo largo del tiempo
Pacientes con infecciones fúngicas y creatinina sérica >2.5 mg/dL al inicio
= Número de pacientes en cada punto temporal.
Nota: Estas curvas no representan el curso clínico de un paciente determinado, sino el de una cohorte abierta de pacientes.
En un estudio aleatorizado de ABELCET® para el tratamiento de la candidiasis invasiva en pacientes con una función renal basal normal, la incidencia de nefrotoxicidad fue significativamente menor para ABELCET® a una dosis de 5 mg/kg/día que para la anfotericina B convencional a una dosis de 0.7 mg/kg/día.
A pesar de la menor nefrotoxicidad de ABELCET® observada en general a una dosis de 5 mg/kg/día en comparación con el tratamiento con anfotericina B convencional a un rango de dosis de 0,6-1 mg/kg/día, todavía puede observarse una renaltoxicidad limitante con ABELCET® . La toxicidad renal de dosis superiores a 5 mg/kg/día de ABELCET® no se ha estudiado formalmente.