La tranquilidad erudita de la vida del joven poeta se vio interrumpida por la Guerra Civil; se adhirió calurosamente al bando monárquico. Se convirtió en miembro del Trinity College de Cambridge, pero fue expulsado por los parlamentarios en 1643. Se dirigió a Oxford, donde disfrutó de la amistad de lord Falkland, y se vio envuelto, en el tumulto de los asuntos, en la confianza personal de la propia familia real.
Después de la batalla de Marston Moor siguió a la reina a París, y el exilio así iniciado duró doce años. Este período lo pasó casi enteramente al servicio real, «participando en las angustias de la familia real o trabajando en sus asuntos». Para ello realizó varios viajes peligrosos a Jersey, Escocia, Flandes, los Países Bajos o cualquier otro lugar donde los problemas del rey requirieran su asistencia. Pero el principal testimonio de su fidelidad fue el laborioso servicio que prestó para mantener la constante correspondencia entre el difunto rey y la reina su esposa. En esta importante tarea se comportó con una integridad infatigable y un secreto insospechado, ya que cifró y descifró con su propia mano la mayor parte de las cartas que pasaron entre sus majestades, y manejó una vasta inteligencia en muchas otras partes, que durante algunos años ocupó todos sus días, y dos o tres noches cada semana».
A pesar de estos trabajos no se abstuvo de la industria literaria. Durante su exilio se encontró con las obras de Píndaro, y decidió reproducir su elevada pasión lírica en inglés. Sin embargo, Cowley malinterpretó la práctica métrica de Píndaro y, por tanto, su reproducción de la forma de la Oda pindárica en inglés no refleja con exactitud la poética de Píndaro. Pero a pesar de este problema, el uso de Cowley de líneas yámbicas de longitud, patrón y esquema de rima irregulares fue muy influyente y todavía se conoce como Oda «pindárica» inglesa, u Oda irregular. Una de las odas más famosas escritas después de Cowley en la tradición pindárica es la «Oda» de Wordsworth: Intimations of Immortality».
Durante esta misma época, Cowley se ocupó de escribir una historia de la Guerra Civil (que no se publicó en su totalidad hasta 1973). En el prefacio de sus Poemas de 1656, Cowley mencionó que había completado tres libros de un poema épico sobre la Guerra Civil, pero que lo había dejado inacabado después de la Primera Batalla de Newbury, cuando la causa realista empezó a perder un terreno importante. En el prefacio Cowley indicaba que había destruido todas las copias del poema, pero esto no era precisamente la verdad. En 1697, doce años después de la muerte de Cowley, se publicó una versión abreviada del primer libro del poema, titulada A Poem on the Late Civil War. Se asumió que el resto del poema había sido destruido o se había perdido hasta mediados del siglo XX, cuando el académico Allan Pritchard descubrió la primera de las dos copias manuscritas existentes del poema completo entre los papeles de la familia Cowper. De este modo, los tres libros completos de la gran epopeya inglesa de Cowley (aunque inacabada), The Civill Warre (también llamada «La guerra civil»), se publicaron finalmente en su totalidad por primera vez en 1973.
En 1647 se publicó una colección de sus versos de amor, titulada The Mistress, y al año siguiente un volumen de miserables sátiras, The Four Ages of England (Las cuatro edades de Inglaterra), con cuya composición no tuvo nada que ver. A pesar de los problemas de la época, tan fatales para la fama poética, su reputación aumentó constantemente, y cuando, a su regreso a Inglaterra en 1656, publicó un volumen de sus obras poéticas recopiladas, se encontró sin rival en la estima del público. Este volumen incluía las obras posteriores ya mencionadas, las Odas de Pindarique, las Davideis, el Ama y algunas Misceláneas. Entre estas últimas se encuentran las piezas más importantes de Cowley. Esta sección de sus obras se abre con la famosa aspiración:
«¿Qué haré para ser siempre conocido, Y hacer mía la edad venidera?»
Contiene elegías sobre Wotton, Vandyck, Falkland, William Hervey y Crashaw, siendo los dos últimos unos de los mejores poemas de Cowley, brillantes, sonoros y originales; la divertida balada de La Crónica, que ofrece un catálogo ficticio de sus supuestas amistades; varias piezas gnómicas; y algunas encantadoras paráfrasis de Anacreonte. Las Odas Pindáricas contienen líneas y pasajes de peso, enterrados en masas irregulares e inarmónicas de verborrea moral. No más de una o dos son buenas en su conjunto, pero de ellas se puede extraer fácilmente un ramillete completo de bellezas. Las largas cadencias de las Alejandrinas, con las que se cierran la mayoría de las estrofas, continuaron resonando en la poesía inglesa desde Dryden hasta Gray, pero las Odas mismas, que fueron consideradas oscuras por los contemporáneos del poeta, cayeron inmediatamente en el desprecio. También hay que señalar que la edición de 1656 incluye el famoso pasaje en el que Cowley abjura de su lealtad a la corona: «Sin embargo, cuando el acontecimiento de la batalla y la inexplicable voluntad de Dios hayan determinado la controversia, y nos hayamos sometido a las condiciones del Conquistador, debemos deponer nuestras plumas, así como las armas, debemos marchar fuera de nuestra causa, y desmantelar, así como nuestras propias ciudades y castillos, todas las obras y fortificaciones como el ingenio y la razón por la que la defendimos. No deberíamos empezar a revivir el recuerdo de aquellos tiempos y acciones por los que hemos recibido una amnistía general, como un favor del vencedor. La verdad es que ni nosotros, ni ellos, debemos, mediante la representación de lugares e imágenes, hacer una especie de memoria artificial de esas cosas, en las que estamos obligados a desear, como Temístocles, el arte del olvido»
El Ama fue la lectura poética más popular de la época, y es ahora la menos leída de todas las obras de Cowley. Fue la última y más violenta expresión de la afectación amatoria del siglo XVII, una afectación que había sido soportable en Donne y otros escritores tempranos porque había sido el vehículo de una emoción sincera, pero que era insoportable en Cowley porque en él no representaba más que un ejercicio superficial, una mera exhibición de calistenia literaria. Parece haber sido de una disposición fría, o al menos tímida; frente a estos volúmenes elaboradamente eróticos, se nos dice que hasta el final de sus días nunca se armó de valor para hablar de amor con una sola mujer en la vida real. Se dice que la «Leonora» de La Crónica fue la única mujer que amó, y que se casó con el hermano de su biógrafo, Sprat.